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Merlin / NF2失活在肿瘤生物学中的作用

编辑:INC|发布时间:2020-12-23 14:40|点击次数:
Merlin(类肌蛋白-ezrin-radixin样蛋白,也称为神经营养蛋白)是由2型神经纤维瘤病基因NF2编码的抑癌蛋白...

  Merlin是肿瘤抑制基因NF2编码的蛋白,位于22q12染色体上。NF2的缺失或功能缺失突变导致2型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 2, NF2),一种神经系统肿瘤形成疾病。NF2的发病率为1 / 25 000,主要是遗传的,尽管在50% - 60%的病例中,它是由高频率的体细胞嵌合的新生突变引起的。NF2以形成双侧前庭神经鞘瘤为特征。此外,患者通常会在其他颅神经和周围神经、脊神经根、皮肤内斑块以及脑膜瘤和室管膜瘤发生多发性神经鞘瘤。神经鞘瘤起源于雪旺细胞,而脑膜瘤起源于位于大脑和脊髓的软脑膜蛛网膜层的细胞。5例NF2患者也可出现室管膜瘤,主要见于脊髓。髓内室管膜瘤起源于排列在脊髓中央管的室管膜细胞。

  NF2患者最终可发展为周围神经病变。电生理学研究发现66%的NF2患者表现为神经病变,主要为轴突型。在许多病例中,神经病变是由于肿瘤压迫所致;然而,非肿瘤相关的周围神经病变可能是由神经元中梅林缺失的有害作用引起的。有趣的是,神经鞘瘤和脑膜瘤也发生在非NF2患者,通常表现为NF2体细胞突变、表观遗传变化或蛋白失活。值得注意的是,NF2突变存在于包括间皮瘤、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、肝癌、透明细胞癌、肾癌和黑色素瘤在内的多种恶性肿瘤中。NF2的最初症状通常出现在青少年晚期或20岁出头,包括听力丧失伴有或不伴有耳鸣、头晕或前庭神经鞘瘤(最初多为单侧)引起的失衡,最终导致耳聋。其他NF2症状取决于肿瘤影响的神经或结构。尽管神经鞘瘤的性质是良性的,其发病率取决于其位置和大小,目前唯一可用的治疗方法是手术切除。然而,手术效果很差,因为神经功能不能总是被挽救,一些肿瘤由于位置的原因不能手术。立体定向放射外科已被探索,但仍有争议,因为潜在的后续辐射诱导恶性转化。因此,目前的治疗标准虽然仍在争论中,但包括初始监测,当发现肿瘤快速生长或危及生命时,手术切除神经鞘瘤。

  脑膜瘤是NF2患者中第二常见的肿瘤,其中颅内肿瘤占45-58%,硬膜内髓外肿瘤占20%。与神经鞘瘤相似,相关症状与肿瘤位置有关,包括头痛(最常见)和癫痫。在视神经和下脑神经,非常小的脑膜瘤可产生压迫症状和丧失视力。总的来说,颅内脑膜瘤的存在与不良的预后相关,并增加了相对的死亡风险。手术切除颅内脑膜瘤和脊膜瘤在大多数情况下可以实现,这取决于解剖位置。与神经鞘瘤和脑膜瘤一样,室管膜瘤的治疗建议在无症状时观察,如果出现症状或确诊为快速生长,则进行最大限度的手术切除。只有对于间变室管膜瘤,NF2罕见,术后才考虑辅助放疗。

  Merlin作为一种支架蛋白的作用可以解释它如何调节多种信号通路,并整合细胞外信号来调节形态、运动、增殖和生存。在这里,我们总结了NF2/merlin在NF2相关肿瘤和常见人类癌症中的作用。尽管NF2突变在人类常见的恶性肿瘤中并不常见,但一旦出现就会影响疾病进展、治疗方法或预后。未来,评估常见人类癌症中NF2转录失活的大型研究可能需要重新评估它的参与。此外,肿瘤细胞中受merlin缺失/失活影响的信号通路的多样性和微环境的差异影响可能会指导选择最合适的治疗分子靶点/s。因此,组合分子治疗可能是最成功的药理学方法;然而,要确定最佳的治疗策略,还需要进一步的研究和对分子交叉信号的更好理解。我们仍然需要更好地理解merlin丧失/失活在肿瘤发生和肿瘤进展中的作用。人类中梅林的缺失主要导致雪旺细胞、脑膜细胞和室管膜细胞形成肿瘤,而其他类型的细胞尽管在正常组织中普遍表达,却没有转化,这一事实表明,组织特定的分子环境和微环境依赖需要进一步阐明。此外,NF2/merlin失活在常见人类癌症中的意义值得更多的研究,因为它可能对进展、预后和治疗有贡献。

  参考文献:DOI:10.1038 / onc.2015.125

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