乳头状胶质神经元肿瘤的发病原因与诊疗进展

　　乳头状胶质神经元肿瘤( papillary glioneuronal tumor,PGNT)是一种与癫痫相关的混合性神经元胶质瘤。最早于1996年, Komori等将其描述为具有神经元和胶质细胞分化的混合性肿瘤,在1998年的报道中详细介绍了9例患者的病理学特征,随后将这种肿瘤命名为PGNT。2000年,世界卫生组织(WHO)中枢神经系统肿瘤分类中将其归入神经节胶质瘤的一个亚型。2016年,WHO中枢神经系统肿瘤分类中沿用2007年WHO中枢神经系统肿瘤分类2),将其归为独立的病理学类型,属于WHO I级。PGNT具有良性肿瘤的生长特点,代表细胞增殖能力的Ki67标记指数一般低于3%。但近年也有学者发现部分肿瘤呈高增殖性,具有向恶性发展的生物学行为。PGNT好发于年轻患者额叶,临床上以癫痫为主要症状,无性别差异,若无病理学证据,术前诊断较困难。肿瘤全切除者预后良好。PGNT十分罕见,国内外文献报道较少。本文就PGNT的病理学特点、影像学特点、临床表现、治疗及预后等方面进行综述,旨在提高神经外科医生的认识和重视,避免误诊或漏诊。

　　一、病理学表现

　　1.组织学特征:PGNT主要由胶质细胞和向神经元方向分化的细胞构成,其中胶质细胞为星形胶质细胞,向神经元方向分化的细胞包括神经元、神经节样细胞及神经节细胞等。PGNT在显微镜下的特征为单层或假复层小立方状胶质细胞构成的假乳头结构和玻璃样(透明)变性的血管,乳头间片状或灶状聚集分布神经元,且肿瘤周围可见 Rosenthal纤维和微小钙化灶的胶质增生的脑组织。正是基于PGNT能够双向分化,使其兼具神经胶质细胞和神经元的特点,即PGNT的形态学诊断特征。此外,出血、营养不良性钙化、含铁血黄素沉积及 Rosenthal纤维也常见。Buccoliero等报道1例临床诊断为海绵状血管瘤的患者,手术后病理学诊断为PGNT伴出血。钟定荣等报道1例中枢神经系统特殊形态的乳头状胶质神经元肿瘤患者,病理学检查可见在疏松黏液样变的区域其内散在神经元样细胞,类似胚胎发育不良的神经上皮瘤,考虑为特殊亚型的PGNT。

　　2.免疫组织化学染色特征:乳头表面星形细胞胶质纤维酸性蛋白( GFAP)和S-100表达多呈阳性;乳头间少突样细胞少突胶质细胞转录因子-2 (Olig2)(+)、GFAP(-);小神经元、中等大小神经节样细胞和大神经节细胞神经微丝( NF)、β微管蛋白Ⅲ、神经元核抗原( NeuN)及神经细胞黏分子( NCAM)(+)PGNT具有良性肿瘤的生长特点,代表细胞增殖能力的Ki67标记指数一般<2%。

　　3.遗传学特征:目前,PGNT的分子遗传学研究尚存在争议。 Bridge等发现PGNT肿瘤中t(9;17)(q31;q24)易位,产生新的融合基因SLC44AI和 PRKCA,并认为该融合基因可能与PGNT的发病机制有关。因此,可用于与其他混合性神经元-胶质肿瘤进行鉴别诊断。Faria等在PGNT中发现7号染色体7p22上有断裂位点7p14~q12上有高扩增区,位于7号染色体的基因可能与PGNT发病机制有关。 Agarwal等报道4例PGNT患者缺乏表皮生长因子受体( EGFR)和异柠檬酸脱氢酶1(IDH1)表达;基因稳定性分析结果发现,2例染色体1q、6p、8p、9p、9q及16q丢失,2q、3p、5q、6p、7q、10q、16q、19p及22q获得;免疫组织化学染色结果发现,4例患者的磷酸酶和张力同源蛋白丢失,3例患者的06-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶甲基化,2例患者在胶质分化的细胞中检测到P53突变。但有研究表明,PGNT患者并无1/IDH-2、 BRAF V600E突变。以上研究结果提示PGNT中可能不存在通常所认为的神经胶质肿瘤的分子遗传学改变。

　　二、临床表现

　　hamann等报道71例PGNT患者,发病年龄为4~75岁,以青年人多见,且无明显的性别差异;临床表现为顽固性癫痫和头痛,也可出现视觉障碍、共济失调步态以及感觉、认知及情感障碍等,也有部分患者以脑出血为主要临床表现。一般认为PGNT具有良性肿瘤的生长方式,代表细胞增殖能力的Ki-67标记指数一般<3%。但近年有学者发现部分肿瘤呈高增殖性,具有向恶性发展的生物学行为。 Bourekas等报道1例恶性PGNT伴肺转移,提示PGNT可以恶变并向颅外转移。

　　三、影像学表现

　　PGNT通常侵犯大脑半球,幕上占绝大多数额叶、颞叶、顶叶及其他特殊部位的比例为40:30:20:10,其中脑室周围占74%。朱建彬等报道根据影像学表现可将PGNT分为3型:(1)脑室周围白质型:肿瘤位于脑室周围白质区域内,且绝大多数与侧脑室相邻,此型最为常见;(2)脑表型:表现为远离脑室,位于皮质、皮质下;(3)脑室型:肿瘤位于脑室内,此型极少见。脑室旁的病例可能起源于室管膜下的多潜能干细胞,而更表浅位置的肿瘤则可能起源于次级生发层。支持PGNT来源于神经上皮干细胞的证据为肿瘤呈双向分化。

　　PGNT具有独特的影像学特征。头颅CT检查可见,肿瘤呈低密度肿块,绝大多数肿瘤的边界清楚,水肿较轻;少数患者实性部分可见钙化,极少数患者因出血CT表现为高密度且类似海绵状血管瘤,病理学检查发现细胞增殖活性增加,因此推测出血可能预示肿瘤存在恶变的可能。头颅CT检查可见,囊性占位伴强化的壁结节,边界清楚,占位效应明显,周围组织受压迫,瘤周水肿不明显。T1加权成像(T1WI)表现为多数囊性部分呈低信号,T2加权成像(T2WI)表现为高信号,实性及囊壁结节T1WI呈稍高信号、T2WI呈高信号。增强扫描病变实性部分呈明显强化,囊壁多呈环状强化;少数为实性结构,可见少量钙化。文献报道PGNT的实性部分在弥散加权成像(DWI)上呈等、低混杂信号囊性部分呈明显低信号,提示肿瘤内细胞密集程度不高。上述PGNT的影像学特点均提示其为良性脑肿瘤。但是,有学者认为PGNT并不总表现为良性生长方式,颅内播散、局部侵犯等恶性表现也可发生于极少数PGNT。

　　四、鉴别诊断

　　PGNT在组织学及影像学上需与以下肿瘤进行鉴别,包括:(1)室管膜瘤,由于PGNT有独特的周围血管假乳头状结构,应与室管膜瘤相鉴别。室管膜瘤的血管周围假菊心团表现为肿瘤细胞放射状分布在血管周围,在血管周围和成片排列的瘤细胞中可出现胶质纤维无核区,且瘤细胞无神经元分化。(2)星形母细胞瘤,也表现为血管周围假菊心团结构,但菊心团中心的血管往往可出现反应性改变,内皮细胞常增生肿胀,多发生于中老年人,肿瘤侵袭性较强,影像学上瘤周水肿明显,出血、坏死多见,呈不规则强化。(3)脉络丛乳头状瘤,乳头状结构中央为纤细的纤维血管轴心,被覆细胞比较,细长或假复层。该肿瘤细胞角蛋白和蛋白阳性,GFAP阳性率为25%~5%。(4)少突胶质细胞瘤,多见于中年人,CT/MRI上多呈混杂密度信号瘤内钙化常见病变与邻近脑实质分界不清,一般无速结节样改变。而PGNT多见于青年人,影像学上多表现性病变伴有附壁结节,增强扫描实性呈明显强化。(5)神经节细胞胶质瘤,神经节细胞胶质瘤中的神经节细胞成分较PGNT的少、体积小,且常伴有邻近皮质畸形或发育异常并且缺乏假乳头状结构。影像学上多发小囊变、脑回样分布及囊壁伴壁结节为其较典型的影像特征。(6)胚胎发育不良性神经上皮肿瘤,多位于皮质区,病变多无占位效应及周围水肿,可伴有邻近颅骨受压变薄,增强扫描一般无明显强化PGNT多累及邻近侧脑室,不伴有颅骨改变。

　　五、治疗和预后

　　WHO中枢神经系统肿瘤分类(2016)中,PGNT属于WHO I级,是一种非侵袭性、生物学行为良好的肿瘤。囊性结构、透玻璃样变性血管的出现以及低增殖活性预示临床预后好。绝大多数患者行肿瘤完全切除术,不接受放疗,一般无复发,手术扩大切除是影响预后的主要因素。文献报道PGNT也有肿瘤复发),该患者病理学检查可见星形胶质细胞增生,有核分裂象、血管内皮细胞增生、Ki-67增殖指数>10%。 Ramin等报道1例PGNT全切除患者,术后第4年出现多处远隔部位的复发,再次手术后肿瘤仍有部分残余局部放疗及化疗后复查头颅MRI,可见残余肿瘤消失。因此,诸多研究认为,对于病理学上属于间变型或术后复发的Ki-67>2%的患者,术后使用替莫唑胺化疗和分次放射治疗有助于抑制PGNT肿瘤细胞的生长甚至杀灭肿瘤细胞。同应密切随访,观察其复发倾向。

　　六、小结

　　综上所述,PGNT是一种少见的神经元-胶质混合性肿瘤。在临床表现、影像学和病理学上具有独特的特征。随着病例报道数量的增加,其在临床表现、组织学特征及遗传学特征等方面均取得了一定的进展,生物学行为偏惰性,也有恶变的潜能病理学检查对PGNT的诊断及治疗具有指导作用。因此,更大的样本量和更久的随访有利于更好地阐明PGNT作为独立肿瘤的特征。

　　相关资料来源：乳头状胶质神经元肿瘤的诊疗进展.中华神经外科杂志.2019年

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• 更新时间：2021-03-24 09:42:46