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胶质母细胞瘤精准治疗及靶向治疗

编辑:INC|发布时间:2021-08-26 15:49|点击次数:
胶质母细胞瘤精准治疗及靶向治疗,二代测序技术的发展使得人们对GBM的分子改变及基因组全景有了更深入的了解。对可作为靶点且可操作的基因组驱动基因改变的进一步确认,也促进...

  胶质母细胞瘤精准治疗及靶向治疗,二代测序技术的发展使得人们对GBM的分子改变及基因组全景有了更深入的了解。对可作为靶点且可操作的基因组驱动基因改变的进一步确认,也促进治疗方式的发展。瘤内异质性、克隆筛选、肿瘤进化,尤其是治疗后的反应变化,对指导治疗方案的选择和确定治疗顺序非常关键。越来越多的证据显示,在GBM发生的早期出现最强有力的选择压力,这进一步强调治疗方案中全面理解分子表型的重要性。

胶质母细胞瘤精准治疗及靶向治疗

胶质母细胞瘤精准治疗及靶向治疗

  除了免疫治疗方案,针对EGFR的络氨酸激酶抑制剂(TKIs)也被研发。尽管TKIs在GBM临床实验中均未发现显著的生存差异,但是早期的试验都没有进行患者的筛选,因此可能存在对于靶点患者的混淆稀释。在一项2期临床试验中发现,Depatuxizumab mafodotin(ABT-414),一种偶联EGFR靶点的抗体药物,与TMZ联合治疗EGFR扩增的复发GBM患者,出现有效的反应。但是在3期临床试验针中,对EGFR扩增的新发GBM患者,Depatuxizumab mafodotin联合标准治疗显示无效,随后试验被终止,试验停止时未见OS获益。

  PI3K/mTOR通路改变常见于IDH野生型GBM,多为PTEN缺失、PIK3CA突变或PIK3R1突变。但针对上述突变的临床试验目前尚未显效。Buparlisib是一种泛PI3K 的TKI,对复发PI3K激活的GBM治疗显示出微弱的单药效果,然而不完全的PI3K信号通路阻断可见于相关的肿瘤组织分析中。mTOR抑制剂如依维莫司(everolimus)和替西罗莫司(temsirolimus)在2期临床实验中均未见效。

  从贝伐单抗开始,还有很多VEGF或泛靶点TKI针对肿瘤微环境的临床试验在开展,结果不一。西地尼布(cediranib)是一种口服VEGF TKI,针对复发GBM无论单药还是联合洛莫司汀的3期随机临床试验都未能显示生存获益。近期一项瑞戈非尼(regorafenib)的2期临床试验,针对复发GBM,与洛莫司汀相比,显示出OS的显著延长。而其他药物的临床试验,如替沃扎尼(tivozanib),帕唑帕尼(pazopanib)和舒尼替尼(sunitinib),都仅有微弱的优势,提示针对未筛选人群的VEGF单靶点治疗效果有限。

  BRAF V600E突变在GBM患者中约达6%,在上皮样胶母中多见。前期证据显示维罗非尼对BRAF V600E突变GBM有一定效果。使用达拉非尼(dabrafenib)和曲美替尼(trametinib)联合抑制BRAF/MEK,可能更有效果。

  GBM中基因融合的发生越来越引起重视,发生比率达到50%,其中近10%有络氨酸激酶结构域的靶点融合。最常见的包括FGFR、MET和NTRK融合,还有相对少见的EGFR、ROS1和PDGFRA融合。基于早期试验的优异结果,NTRK TKI,如拉罗替尼(larotrectinib)和恩曲替尼(entrectinib),已被FDA批准用于跨癌种的NTRK融合实体瘤的治疗。在这些早期试验中也有GBM患者,亚组而分析显示NTRK抑制剂对这些GBM患者有效。同样还有很多FGFR的TKI正在研发,也有个案治疗起效的报道。

  尽管目前靶向治疗的临床研究还没有看到显著的效果,但是利用精准的生物标志物筛选患者的策略将提高这些试验的成功几率。对肿瘤分子生物学更深入的了解也将更好的指导联合治疗的方案选择。创新的临床实验设计将有助于提高我们对这些新型靶向药物治疗作用的评估。

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