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(脑胶质瘤)中枢神经系统与胆固醇

编辑:INC|发布时间:2021-11-05 16:42
(脑胶质瘤)中枢神经系统与胆固醇,胆固醇是细胞膜和血浆脂蛋白的重要组成部分,是类固醇激素、胆汁酸和羟基胆固醇即氧固醇的前体。细胞膜上富含胆固醇的微结构域对于跨膜信...

  (脑胶质瘤)中枢神经系统与胆固醇,胆固醇是细胞膜和血浆脂蛋白的重要组成部分,是类固醇激素、胆汁酸和羟基胆固醇即氧固醇的前体。细胞膜上富含胆固醇的微结构域对于跨膜信号传导至关重要。同时,胆固醇自身及其氧化产物也可以充当信号分子。

  脂代谢的变化可以影响细胞生长、增殖、分化及迁移过程。有证据表明,前列腺癌等肿瘤疾病中,细胞增殖的启动更依赖于脂代谢而非糖酵解。中枢神经系统中,胆固醇大多位于髓鞘。同时,胆固醇也是突触小泡的主要成分,对于它们的形成和功能至关重要。随着研究的逐渐深入,业内学者发现胆固醇参与了神经元树突、轴突的形成,神经元的存活,星形胶质细胞的增生,神经修复重塑以及神经发育相关信号通路的传递。

(脑胶质瘤)中枢神经系统与胆固醇

  正常情况下,脑内胆固醇浓度维持在一定范围内,即脑胆固醇稳态,对于维持中枢神经系统的正常功能和发育具有重要意义,而胶质瘤细胞内胆固醇稳态受到胆固醇摄取、合成与外排等多方面的动态控制。

  1.1脑内胆固醇来源

  脑内胆固醇含量占人体所有胆固醇的23%,在维持细胞膜完整性、髓鞘形成、突触发生和神经传递中起着至关重要的作用。由于BBB的存在,很少或几乎没有胆固醇能够从外周循环向中枢神经系统中转运。因此,脑部所需的胆固醇基本来源于内源性合成,神经元可以产生自身生长与突触发生所需的多数胆固醇。当神经元发育成熟后,神经元合成内源性胆固醇的功能逐渐被星形胶质细胞和少突胶质细胞取代。

  1.2脑内胆固醇代谢

  与胆固醇形成鲜明对比的是,羟基胆固醇具有穿越血脑屏障进入大脑的能力。脑部多余的胆固醇主要经细胞色素P450(CYP)家族成员胆固醇24-羟化酶(Cholesterol 24-hydoxylase,CYP46A1)羟基化形成24(S)-羟基胆固醇(hydroxycholesterol,OHC)。24(S)-OHC具有跨越BBB的能力,在脑胆固醇代谢中发挥重要作用。24(S)-OHC经由BBB分泌至外周循环中,通过与低密度脂蛋白结合进行转运后在肝脏内进行代谢。CYP46A1是该途径中关键的限速酶,也是脑的特异性酶与特异性氧化胆固醇指标。

  CYP46A1活性直接影响到脑内24(S)-OHC的含量,同时也能催化生成少量的20(S)-OHC和27(S)-OHC。人体内90%的24(S)-OHC来源于脑部,能较为准确地反映脑内胆固醇的代谢水平。有研究表明24(S)-OHC具有神经毒作用,可以通过产生过多自由基使细胞内钙超载,在体外诱导神经元凋亡。因此,24(S)-OHC也可以作为神经系统疾病的周围性生物学指标。

  与载脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)结合是脑内胆固醇的另一条代谢途径。ApoE是脑内重要的胆固醇载体蛋白,在脑组织中由星形细胞合成和分泌,存在于各种脂蛋白颗粒的表面,在清除乳糜颗粒和极低密度脂蛋白中起配体作用。ApoE一方面作为转运载体帮助胆固醇通过BBB;另一方面能够配合胆固醇与髓磷脂维持和修复损伤后的神经细胞膜。此外,类固醇激素合成急性调节蛋白(steroidogenic acute regulatory protein,StAR)转运途径,ATP结合转运体A1(ATP-binding cassette transporter A1,ABCA1)诱导途径,胆固醇酰基转移酶1(acyl-CoA:cholesterolacyl transferase 1,ACAT1)途径也都参与到脑内相关胆固醇的合成过程。

  StAR可以引导神经元内游离胆固醇转运至线粒体内膜形成多种神经甾体的共同前体孕烯醇酮,同时还可以促进胆汁酸的合成以利于胆固醇排泄。ABCA1作为一种膜蛋白可调节胆固醇和磷脂进入胆固醇逆运转,推动ApoE-胆固醇-磷脂复合物的形成。而ACAT1可以催化游离的胆固醇生成胆固醇酯,通过控制细胞内游离胆固醇和胆固醇酯之间的动态平衡影响胆固醇代谢。ACAT1是细胞内唯一催化游离胆固醇合成胆固醇酯的酶,敲除ACAT1减少胆固醇酯合成能显著缓解小鼠模型中胶质瘤病灶进展。

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