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NHEs在胶质瘤中的作用

编辑:INC|发布时间:2021-11-05 16:45
1NHE1在胶质瘤中的作用 NHE1是NHE家族中研究最多的一个亚型,是广泛分布于细胞膜的一种离子通道,在维持细胞内酸碱平衡及细胞体积调节的过程中发挥着重要的作用,它由815个氨基酸组...

  1NHE1在胶质瘤中的作用

  NHE1是NHE家族中研究最多的一个亚型,是广泛分布于细胞膜的一种离子通道,在维持细胞内酸碱平衡及细胞体积调节的过程中发挥着重要的作用,它由815个氨基酸组成,包括500个氨基酸构成的疏水N端,和315个氨基酸组成的亲水C端,其中包含3个N-糖基化位点。

NHEs在胶质瘤中的作用

  细胞内酸中毒是调节NHE1活性的主要刺激因素。NHE1在pHi降低后被激活,NHE1在许多细胞中也起着Na+进入通路的作用,并在渗透收缩后调节细胞体积和钠通量。肿瘤细胞异常分泌H+有赖于细胞表面的离子转运体来实现,NHE1在不同肿瘤的病理生理中起着关键的作用。

  NHE1在多种肿瘤中过表达或活性增强,在肝癌中,NHE1的表达量上调并且与患者的预后呈正相关;在乳腺癌中,NHE1通过H+流出增加了乳腺癌细胞的侵袭;在胰腺癌中,NHE1介导了由EGFR诱导的肿瘤细胞的增殖和迁移;在胃癌中NHE1的表达量同样上调,在肿瘤细胞的增殖中扮演着重要的角色。NHE1在胶质瘤的病理生理学中同样发挥着重要的作用,有研究报道,在181例胶质瘤患者中159例NHE1呈上调状态,且NHE1的表达量越高患者的预后越差;GBM是高度的糖酵解恶性肿瘤,有很强的pH依赖性,受NHE1与其他H+的驱动,与正常星形胶质细胞相比胶质瘤细胞中钠的胞质游离水平显著升高。

  2NHE1调节基质金属蛋白酶和增加癌细胞的生长、侵袭和迁移

  胶质瘤扩散的原因是肿瘤细胞的迁移和侵袭,并导致细胞逃避化疗和放疗的反应。基质金属蛋白酶(MMPs)包括锌依赖性内肽酶家族,人类MMPs超过21个。MMPs可通过增加癌细胞生长、侵袭、迁移、转移和血管生成来增加癌症进展;NHE1通过影响ERK1/2、P38MAPK的活性激活金属蛋白酶(MMPs)的活性,增加细胞的侵袭、调节细胞的体积、稳定骨架,促进细胞的锚定;抑制NHE1可抑制胶质瘤细胞MMP-2和MMP-9的表达以及侵袭性伪足的形成,这表明NHE1在肿瘤微环境中对于胶质细胞的增殖和迁移起到重要的作用。

  NHE1的尾部通过与ERM(ezin、radixin、moesin)蛋白相结合而与细胞骨架相关联,相关蛋白激酶可通过使NHE1的C端上激活位点磷酸化影响细胞骨架的重排和细胞的运动型。在迁移的细胞中,NHE1富集于侵袭性伪足的前端,通过改变伪足局部的pH值影响皮层肌动蛋白(cortactin)磷酸化,从而影响侵袭性伪足。

  在细胞的前进方向上,细胞外腹侧的pH比背侧更低,而细胞内pH升高,pH梯度指示细胞的极性和运动方向,pH梯度、肌动蛋白网络共同促成了细胞的极性和迁移,而肌动蛋白的聚合作用和侵袭性伪足的形成,最终影响细胞的侵袭和迁移。

  3NHE1调节肿瘤相关的巨噬细胞和炎症

  肿瘤相关的巨噬细胞(TAMs)被认为是炎症和癌症之间关系的重要调节因子。在肿瘤微环境中,TAMs具有多种原瘤功能,如基质蛋白酶的表达、生长因子、血管生成的增加和适应性免疫的抑制,TAMs激活可能是产生与CD8+T细胞相关的抗肿瘤免疫反应的有效途径。

  神经胶质瘤NHE1表达量增加,尤其是在小胶质细胞中。小胶质细胞的NHE1在胶质瘤介导的小胶质细胞活化过程中起着非常重要的作用,NHE1表达于肿瘤相关小胶质细胞和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)并参与神经胶质瘤与TAMs之间的通讯。NHE1的抑制通过激活CD8T细胞积聚,干扰素γ基因表达增加而刺激免疫原性肿瘤微环境。此外,抑制NHE1联合替莫唑胺(TMZ)通过刺激肿瘤相关巨噬细胞的促炎极化,增加T细胞浸润,激活细胞毒性T细胞,降低调节性T细胞,改变胶质瘤微环境。

  4NHE1与肿瘤耐药性

  NHE1被认为在许多类型的癌症中发挥抗药性作用,有研究指出在慢性髓系白血病中抑制NHE1的活性能够显著降低耐药细胞中P-糖蛋白的表达,增加疾病进展期患者细胞中罗丹明123和阿奇霉素的累积,增加细胞对伊马替尼的敏感性。有研究指出在乳腺癌细胞MDA-MB-231中,通过敲减NHE1增加细胞对紫杉醇的药物敏感性,明确了NHE1可以作为药物治疗的一种新的辅助靶标。

  另一项研究指出NHE1的抑制增强了TMZ的治疗效果,抑制了肿瘤细胞的增殖和凋亡,导致小鼠肿瘤生长下降,中位生存增加。基于这一点,胶质瘤中NHE1的过表达限制TMZ化疗的效果,很多研究通过采用抑制NHE1联合TMZ来达到抑制肿瘤生长的目的,如光动力疗法结合TMZ抑制小鼠胶质瘤细胞C6通过NHE1的迁移、侵袭和促线粒体凋亡;声动力疗法(SDT)通过降低NHE1蛋白增加了TMZ降低胶质瘤细胞迁移的能力,TMZ+SDT也降低了MMP-2蛋白,NHE1抑制剂亦降低了胶质瘤的体积和侵袭性;NHE1与anti-PD-1及TMZ联合抑制肿瘤可显著提高动物的存活率。

  5NHE3参与调节自噬水平

  自噬被认为具有多种生理和病理生理作用,在营养缺乏的情况下成为细胞的生存机制,许多氨基酸被认为和自噬有关系。有研究结果显示,在肠道上皮细胞中氨基酸缺乏可诱导自噬,这种自噬可以通过补充丙氨酸和脯氨酸来得到缓解,然而当抑制NHE3后自噬水平提高,表现为ATG5、ATG7、ATG12、LC3II表达量上调及自噬小泡形成增多,推测NHE3通过调控自噬来介导氨基酸的吸收,其在胶质瘤中是否调控自噬将有待研究。

  6NHE5与胶质瘤的关系

  人NHE5包括896个氨基酸,分子量约为99kDa,NHE5在大脑中被检测到,尤其是富含神经元的大脑区域,其在胶质瘤中大量表达而在星形胶质中检测不到。NHE5具有不同的作用,包括调节学习和记忆过程以及调节突触pH值和突触可塑性,在胶质瘤中,MET和EGFR高表达,而抑制NHE5较抑制NHE1使得MET和EGFR的表达量下调更加明显,同时抑制NHE5肿瘤球形成更小更缓慢,它在胶质瘤细胞迁移中起重要作用,其可能是治疗胶质瘤的潜在靶点。在未来,研究NHE5在胶质瘤标本中的检测、NHE5的表达与病理类型、预后及其它胶质瘤相关因素之间存在的关系具有非常重要的价值。

  7NHE9异常表达与胶质瘤靶向治疗的关系

  人SLC9A9基因由NHE9编码,包含645个氨基酸,分子量为72kDa。NHE9在自闭症、癫痫和癌症的病理生理学中起着至关重要的作用,NHE9在胶质瘤中也有非常重要的作用。研究表明NHE9在胶质瘤中高表达会降低化疗药物的疗效,与放化疗不敏感性及不良预后呈正相关关系。NHE9过表达导致表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的质膜密度增强从而促进了肿瘤细胞的增殖和迁移,其在GBM中的增殖作用可能是介导有丝分裂;NHE9的过表达在翻译后对EGFR转化率加以控制,导致促肿瘤生长的癌信号持续存在。

  研究显示,miR-135a(miR-135a)下调GBM细胞中NHE9的表达。microRNA-135a抑制细胞的增殖和迁移,改变核内体的pH值,通过调节GBM细胞中的NHE9来影响EGFR的转运。未来需要进一步研究神经胶质瘤中NHE9和不同分子通路之间的关系。

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