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(胶质瘤)常见的GBM基因突变通路。

编辑:INC|发布时间:2021-11-08 15:59
TK-RAS-PI3K-AKT-mTOR通道。 高级胶质瘤的发生与受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase、RTK)的高表达和信号转导通路的异常激活密切相关。高RTK表达导致酪氨酸激酶磷酸化,激活其下游信号通过...

  TK-RAS-PI3K-AKT-mTOR通道。

  高级胶质瘤的发生与受体酪氨酸激酶(receptortyrosinekinase、RTK)的高表达和信号转导通路的异常激活密切相关。高RTK表达导致酪氨酸激酶磷酸化,激活其下游信号通过PI3K-AKT-mTOR,改变相关基因转录。PI3K-AKT-3K-AKT-泛存在于细胞中,控制细胞增殖、生长、凋亡等生物活动,促进细胞凋亡,参与细胞自噬抑制肿瘤的发生。因此,将RTK及其下游信号转导路径作为免疫治疗的目标,成为理论上可行的突破点。目前研究较多的RTK包括表皮生长因子(epidermalgrowthfactor,EGF)、血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor,veGF)和血小板源性生长因子(platelet-derivedgrowthfactor,PDGF)。

(胶质瘤)常见的GBM基因突变通路。

  1EGF。

  EGFRVIIIIII是EGF受体(EPIDermalgrowthfactoreceptor、EGFR)的IIII突变体,高表现在GBM、胃癌、乳腺癌等一些恶性肿瘤组织,而不是正常组织,是直接导致癌细胞生长的致癌基因。35%的原发性GBM可能有这种基因突变。临床研究表明,EGFRVIIII是GBM独立的不良预后指标,不仅可以促进肿瘤细胞的生长和迁移,还可以通过细胞因子白细胞介素(interleukin、IL)-6介导的旁分泌信号通路促进EGFRVIIIII的生长。目前,基于EGFRVIIII设计的药物主要是小分子RTK抑制剂(Tyrosinekinaseinhibitors、TKI)和抗EGFRVIII,TKI包括吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼等。

  还有一种叫Rindopepimut的抗EGFRVIII肽疫苗,也在进行临床试验。该疫苗可特异性结合EGFRVIIIIII,引起EGFRVIIIII体液免疫反应和EGFRVIIIIII延迟高敏反应,从而去除EGFRVIIIIII阳性胶质瘤细胞。但最近,在一项与替莫唑胺相结合的Rindopepimut疫苗的三期临床试验中,与空白对照组相比,Rindopepimut并不能提高患者的中位生存期。

  2VEGF。

  VEGF是组织中促进血管生成的一个因素。通过与特定受体结合,激活PI3K-AKT通路、ENOS-NO通路、Ras/Raf-MEK/ERK通路,促进内皮细胞分裂和小血管形成。GBM是一种高度血管化的肿瘤,其特征是微血管增生和新血管形成。随着胶质瘤的逐渐增多,仅靠周围组织的渗透已不能满足肿瘤内部的代谢需求,形成缺氧环境,低氧诱导因子(hypoxiainduciblefactor,HIF)的表达增加,激活下游VEGF。除VEGF外,PDGF还参与GBM的血管生成。考虑到肿瘤生长的转移需要足够的血液供应,抗血管治疗研究已成为实体肿瘤研究和治疗的重要领域。

  但到目前为止,临床试验还没有表明抗血管生成能有效提高GBM的生存期。泛VEGF受体抑制剂西地拉尼和蛋白激酶Cβ抑制剂(通常增加VEGF)在三期临床试验中与安慰剂进行比较时,在GBM中效果不明显。在其他已完成的临床试验中,PDGF受体抑制剂伊马替尼没有表现出抗肿瘤作用,这可能与PDGF受体在胶质瘤血管生成中的主导作用有关。

  3PI3K-AKT-mTOR。

  磷酸酯酶与张力蛋白同源(phosphataseandtensinhomolog、PTEN)是第一个发现磷酸酶活性的抑癌基因。PTEN蛋白可拮抗磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol3-hydroxykinase,PI3K),从而降低胞内PIP2和PIP3的含量,通过负调控PI3K-AKT-mTOR通道诱导细胞凋亡,起到抑癌作用。PI3K-AKT-mTOR通路将提高,参与胶质瘤的形成,无论是PTEN功能的丧失还是EGFR.VEGF受体或PDGF受体的激活。Sano等研究表明,PTEN突变发生在44%的GBM中,突变率越高,肿瘤水平越高。

  哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalianta、前列腺癌等多种肿瘤中表达。研究发现,胶质瘤细胞中的MTOR蛋白含量明显高于正常细胞,随着胶质瘤恶性程度的增加,MTOR增加。通过加速肿瘤细胞增殖,抑制肿瘤细胞凋亡,促进胶质瘤的发生和发展。通过抑制OR可以阻断PI3K-AKT信号通路介导的增殖信号,使细胞周期停留在G期,停止生长。LY294002早期PI3K抑制剂因其半衰期短而无法有效应用于临床,而渥曼青霉素因其副作用大、选择性大而限制了其在临床上的应用。

  PX-866.BKM120等一些新型PI3K抑制剂在实验研究中起到抑制胶质瘤生长、延长患者中位生存期的作用。最常用的TKI是哌立福新和MK-2206,在实验研究中都表现出很强的抗肿瘤活性。但由于哌立福新分子量大,难以通过血脑屏障,胃肠道反应等副作用明显,临床应用有限。研究发现,许多PI3K和MTOR的双重抑制剂,包括PI-103.XL765和SF-1126,与单一的MTOR抑制剂相比,这些双重抑制剂可以减少MTOR水平的增加,由于MTOR-P70S6K-PI3K负反馈,在早期实验研究中具有良好的抗肿瘤作用。

  Bagcionder等研究表明,PI-103能有效抑制小鼠模型中胶质瘤细胞的生长。Garlich等研究表明,SF-1126能有效抑制小鼠模型中胶质瘤U87MG细胞株的生长。Prasad等研究表明,XL-765与替莫唑胺连用时抗瘤能力增强。但这些新药在临床应用中需要临床试验证明。

  CDKN2A-MDM2-TP53通道。

  P53是目前研究最深入、与人类肿瘤发展密切相关的抑癌基因。P53基因突变存在于人类50%以上的恶性肿瘤中。P53蛋白通过转录调节下游靶基因,阻断细胞周期,诱导细胞凋亡,抑制血管生长,从而抑制肿瘤的形成和生长。研究证实,CDKN2A-MDM2-p53是胶质瘤分子发病机制的重要途径之一。CDKN2A位于人染色体9p21区带,编码一种由132种氨基酸组成的叫做p14ARF的蛋白质,该基因位点的可选阅读框也可以编码另一种叫做p16的蛋白质。小鼠双微体扩增基因(mousedoubleminute2,MDM2)位于染色体12q14.3~q15.0,其编码MDM2蛋白是p53的重要负调节因素。在生理条件下,p53蛋白在细胞核中发挥作用。MDM2蛋白通过核浆穿梭机制诱导p53蛋白在细胞质中的泛素化降解,从而在一定程度上抑制p53蛋白介导的细胞凋亡,维持生物体稳定。

  当MDM2基因异常扩增时,大量MDM2蛋白结合p53蛋白诱导其降解,导致细胞凋亡。

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