INC神经外科-国内中文
胶质瘤
预约INC国际专家
寻求第二诊疗意见
治疗胶质瘤联系电话400-029-0925

INC为您呈现

世界神经外科一手前沿资讯

INC国际神经外科 > 神外资讯 > 神外前沿 >

神经胶质瘤中的Notch信号途径。

编辑:INC|发布时间:2021-11-08 16:47
1Notch在神经胶质瘤的信号通路分子表达异常。 脑胶质瘤不同层次、不同发展阶段Notch信号转导分子表达有差异。结果表明,与GBM相比,Dll1和Jagged的表达呈负相关,与Ⅱ、III级胶质瘤呈相...

  1Notch在神经胶质瘤的信号通路分子表达异常。

  脑胶质瘤不同层次、不同发展阶段Notch信号转导分子表达有差异。结果表明,与GBM相比,Dll1和Jagged的表达呈负相关,与Ⅱ、III级胶质瘤呈相反。Dll1的转录由神经源转录因子Hash-1表达调节;Hash-1和Dll1表达于继发性GBM和Ⅲ型星形胶质瘤中,但是Notch下游基因Hes-1的表达有所下降;在原始GBM中表达是完全相反的;说明原始GBM中Notch信号是活跃的。

神经胶质瘤

  根据基因表达谱的特征,胶质瘤可分为前神经型、增殖型、间质型3个亚型。其中包括大多数III级和继发性Ⅳ级肿瘤,且预后良好;Dll3被证明是一种前神经型标记,能抑制Notch信号。该研究小组对肺癌细胞的研究结果与此相似。临床研究表明,表达Hey-1基因阳性的病人与Hey-1阴性患者相比,无病生存期减少了一半。另外,Hey-1与神经胶质瘤分级相关,在GBM中的表达水平高于低级星形胶质瘤;因此,Hey-1可被用作GBM的标记。

  2Notch信号参与胶质瘤细胞的调节。

  Notch信号途径与胶质瘤细胞生长、浸润、凋亡密切相关。Purow等通过使用siRNA沉默Notch1基因,发现细胞周期阻滞,凋亡增多,增殖降低.分化程度更高,在体内的成瘤力减弱。Notch1基因敲除引起星形胶质细胞的神经胶质原纤维酸性蛋白(gliofibrillaryacidicprotein)GFAP表达上调,标记物波蛋白表达下调,胶质瘤细胞增殖受到抑制。

  反之,本研究组先前的研究发现活化Notch1在人胶质瘤细胞系中的过度表达,使胶质瘤细胞生长速度加快。抑制Dll1和Jagged1在胶质瘤细胞系中的表达,都能导致细胞生存力的降低和成瘤性降低。提示Notch信号可以促进胶质瘤细胞的增殖,抑制其凋亡,并保持其处于低分化状态,从而增加了胶质瘤细胞恶变的可能性。

  3Notch信号调节GSCs。

  Notch信号分子在GBM和胶质瘤GSCs分离的GSCs中表达,表明Notch信号在GSCs中可能起重要作用。非正常活化Notch信号途径能促进细胞增殖。移植N1ICD胶质瘤细胞系具有明显的高克隆增殖能力和成形性,而抑制Notch信号通路则减少了胶质瘤的增殖。并且通过降低蛋白激酶B(proteinkinaseB,PKB)和信号转导和转录激活因子3(signaltransduction3),磷酸化促进细胞凋亡,导致GSCs的消耗。

  Gunther和其他研究表明,Notch信号相关基因表达增强的GBM细胞系更具多分化潜力,且有高度侵袭性。Notch信号通路也参与维持放化疗耐受的GSCs。替莫唑胺治疗后仍存活的GSCs,Notch信号活性升高,阻断该信号可降低GSCs对替莫唑胺的耐受。替莫唑胺与γ分泌酶抑制剂(Gamma-secretaseinhibitors,GSI)联合应用可减少神经球的形成,延长肿瘤复发的潜伏期。相同的Notch信号阻滞会导致GSCs中Akt激活的降低和Mcl-1截短凋亡亚型(Mcl-1s)上调,从而增强GSCs的敏感性。

  4Notch信号参与胶质瘤血管形成的调节。

  Notch信号在正常及肿瘤血管生成中均起重要作用。一部分GBM患者Dll4.Notch1和Hey1高表达,表明Dll4-Notch途径处于激活状态,其微血管密度较低,但血管灌注更为有效。HIF-1a和HIF-2a同样也参与了肿瘤微环境缺氧的表达。结果表明:Dll4表达可引起异种胶质瘤异种移植模型血管密度和数量减少,但肿瘤血管增大,灌注量增加,肿瘤内缺氧坏死减少,而使肿瘤生长加速。肿瘤细胞表达的Jagged1可激活邻近内皮细胞的Notch途径,引发毛细血管新生和血管新生。Paris等证实,GSI可以缩小肿瘤体积,减少血管生成,进一步证明Notch信号在胶质瘤的血管形成中起重要作用。

INC国际神经外科医生集团,国内脑瘤患者治疗新选择,足不出户听取世界神经外科大咖前沿诊疗意见不是梦。关注“INC国际神经科学”微信公众号查看脑瘤治疗前沿资讯,健康咨询热线400-029-0925,点击立即预约在线咨询直接预约INC国际教授远程咨询!

相关阅读

患者故事

上一个
下一个
了解更多