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液体活检在胶质瘤诊断中的意义——术中超声在脑胶质瘤手术中的应用

编辑:INC|发布时间:2021-11-08 17:16
脑胶质瘤是最常见的中枢神经系统原发性恶性肿瘤,大约每100000人有7.3例,其中高级别胶质瘤约占85%,低级别别胶质瘤约15%,多见于成人。神经胶质瘤细胞可来源于不同的前驱细胞,即...

  脑胶质瘤是最常见的中枢神经系统原发性恶性肿瘤,大约每100000人有7.3例,其中高级别胶质瘤约占85%,低级别别胶质瘤约15%,多见于成人。神经胶质瘤细胞可来源于不同的前驱细胞,即少突细胞(oligodendrocyteprecursorcells)OPCs是一种非常重要的原始细胞,在p53和NF1基因敲除之后,OPCs大部分时间都保持稳定,而成人的OPCs将被重新激活,增生直到恶变。

液体活检在胶质瘤诊断中的意义

  类雷帕霉素靶蛋白信号通路与胶质瘤的发生发展密切相关。因其发病机制十分复杂,绝大多数神经胶质瘤不易早期发现,诊断神经胶质瘤仍面临巨大挑战。常规诊断方法主要包括病理组织活检和颅脑影像学,但二者都存在局限性:前者作为侵袭性手段,对病人的依从性不强;后一种鉴别诊断仍有困难,因而延误最佳治疗时间。

  当前,科学家们对于肿瘤的临床检测,对于无创诊断技术,也就是液体活检,表现出极大的兴趣。通过分离检测来自体液的循环肿瘤细胞,肿瘤DNA小分子RNA、外泌体等为肿瘤的临床决策提供了丰富的信息,其应用可以弥补传统诊断方法的不足。该文重点介绍神经胶质瘤的液体活检技术和新的肿瘤标志物,并探讨其临床应用前景。

  1.CTCs。

  在原发性肿瘤中,胶质瘤细胞和胶质瘤干细胞通过激活诸如胞外粘附分子等信号途径(gliomastemcells),CTCs可进入血管形成CTCs,由于CTCs具有干细胞的特性,在放化疗和循环应激诱发的细胞凋亡方面也有一定的耐受性。GSCs的核心抗原相关因子过表达影响DNA的复制和嘧啶代谢途径,PAF与增殖细胞核抗原PCNA是相互影响和调节DNA跨损伤修复的,这样,GSCs就具有很强的自我更新能力,引起胶质母细胞瘤患者对放射治疗不敏感,具有相似PAF效果的还有Akt家族基因和磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(proteinkinaseB,Akt)信号通路。

  CTCs簇在Krol等首次确认了胶质母细胞瘤中存在。用glialfibrillaryacidicprotein,Müller等利用胶质细胞原纤维酸性蛋白进行分析和筛选,以GFAP为标志,通过比较基因组杂交技术,荧光原位杂交,本研究进一步证实CTCs来源于GBM,但本研究采用GFAP免疫染色法,外周血中只有20.6%的GBM患者有CTCs。

  同时,原位杂交也能检测到CTCs的miRNAs,Ortega等在上皮来源循环瘤细胞中检测miRNA-21。所以,使用该技术可以使脑胶质瘤得到早期诊断。但因CTCs获得率低、纯度低、所得到的CTCs与原肿瘤细胞间异质性等问题尚需进一步探讨,以推广到临床。为减少脑胶质瘤背景噪声,提高其诊断技术的特异性,已有科学家试图将CTCs从脑脊液中分离出来,希望能从中获得肿瘤细胞。

  2.ctDNA。

  一种DNA被称为血浆DNA(cell-freeDNA,cfDNA),这种DNA是一种来自肿瘤细胞的DNA。采用无创的ctDNA获得方法,有利于GBM的诊断和分型,有助于制定治疗方案,检测病人对治疗的反应。对于获得的ctDNA,可以进行微滴数位PCR(dropletdigitalPCR,ddPCR)定量分析,突变基因检测,基因组,表观基因组和蛋白质组分析等。

  一项研究显示,19位脑脊液中分离出ctDNA的病人中,只有3位cfDNA检测到35个突变位点,包括1p/19q共缺失。cfDNA突变型IDH1/IDH2及生长因子受体信号途径等,cfDNA突变位点的平均变异等位基因分数明显低于脑脊液来源的ctDNA(0.58%vs23.96%),脑脊液中也发现大部分克隆突变在肿瘤组织中存在。通过对肿瘤DNA的联合检测,发现更多的特异突变位点,可使肿瘤DNA诊断胶质瘤的特异性达到100%。

  虽然如此,不同体液来源的DNA方法学特征和所提供的信息仍存在差异,脑脊液来源的ctDNA提供的信息更为准确,与cfDNA相比,cfDNA来源的ctDNA突变位点的检测灵敏度更高(100%vs38%),其优点在于改进了检测分析方法,使体复制数变化即将成为现实(somaticcopynumberalteration)利用sWGS数据,结合配对端测序确定的DNA片段模式,SCNAs)结合分析法检测CSF中肿瘤细胞的游离DNA(cell-freetumorDNA,cftDNA)同时结合特异片段基因测序和DNA分子片段长度测定,可以进一步提高神经胶质瘤检测技术的准确度,被试操作特征曲线下面积(areaundercurve,AUC)由小于0.5增加到大于0.91。

  考虑到脑脊髓液中ctDNA的密度低于周围血,Mair等发现了循环肿瘤的线粒体DNA可代替核ctDNA,还可在脑脊液和尿液中检出胶质母细胞瘤,所以tmtDNA具有更广泛的用途。

  miRNA

  miRNA是一种非编码RNA,长度约22nt,广泛分布在从病毒到人类的多种生物中,通过与mRNA的3'-UTRs结合来抑制mRNA表达,阻止蛋白质合成。多项研究表明miRNA在人类疾病发生过程中起着重要作用,比如神经胶质瘤。因为恶性细胞是异质性的,ctDNA不会有完全相同的序列,而miRNAs则比较一致。

  Zhou等通过meta分析发现,miRNAs的总体检测灵敏度可达85%(95%CI:0.81~0.89),特异度90%(95%CI:0.85~0.93),AUC为93%(95%CI:0.91~0.95),84%(95%CI:0.80~0.88)、85%(95%CI:0.81~0.89)和92%(95%CI:0.89~0.94),89%(CI:0.73-0.96)、98%(95%CI:0.73~0.96)、98%(95%CI:0.96~0.99);mi同时检测。

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