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树突状细胞疫苗治疗脑胶质瘤

编辑:INC|发布时间:2021-11-09 16:30
树突状细胞疫苗的有效性及相关安全性已成为研究人员关注的热点。现在发表的11种树突状细胞疫苗在临床试验中有7例显示了疗效,但只有不到20%的患者在复发性别胶质瘤疗效的临床试...

  树突状细胞疫苗的有效性及相关安全性已成为研究人员关注的热点。现在发表的11种树突状细胞疫苗在临床试验中有7例显示了疗效,但只有不到20%的患者在复发性别胶质瘤疗效的临床试验中,存活获益不到20%,这主要是因为纳入的案例太少,不能给出明确的结论。树突状细胞疫苗的临床应用面临着疫苗来源、疫苗抗原、佐剂的选择、靶向的优化、移动性的限制、联合治疗等诸多难题,都有待于进一步深入的研究。

树突状细胞疫苗治疗<a href='/baike/naojiaozhiliu.html' target='_blank'><u>脑胶质瘤</u></a>

  1)疫苗来源。

  当前,制备可用于临床应用的树突状细胞疫苗,大部分是通过自体血分离CD14+单核细胞诱导而成,但其制备周期长,数量有限,制备工艺复杂,成本较高。可见,解决疫苗来源是最根本的问题。后来的研究人员通过诱导性多能干细胞(iPSCs)、增殖型髓系细胞等诱导抗原呈递细胞,可制备出大量树突状细胞样细胞,与骨髓源树突状细胞功能、表型等一致,可解决树突状细胞疫苗来源问题。

  2)疫苗抗原及佐剂的选择。

  近年来,用于构建树突状细胞疫苗的抗原主要是肿瘤相关抗原(TAA)或肿瘤细胞裂解物,具有制备简单、疗效确切等优点;另外,肿瘤细胞源外泌体作为肿瘤抗原也受到了广泛的关注。外分泌是一种由细胞分泌到细胞外环境中的小囊泡,包含大量抗原提取所需的分子,如特异抗原MHCⅠ、Ⅱ、共刺激分子及细胞间粘附分子。癌细胞来源的外泌体具有许多优于常规抗原的特点,包括抗肿瘤免疫微环境,强的抗原提呈表型,能将专业抗原呈递细胞中的抗原转送给其它抗原呈递细胞,并能长期保存。

  2017年,Liu等在神经胶质瘤模型上发现,外泌体致敏树突状细胞疫苗对肿瘤细胞有较强的杀伤作用。联合佐剂疗法除了对疫苗抗原进行优化外,还能激活树突细胞,并能激活免疫系统的多个分支,以对抗肿瘤免疫逃逸机制,提高树突细胞介导的免疫疗法。该研究已证实了一种具有天然杀伤T细胞(NKT)的细胞佐剂具有良好的应用前景。

  NKT细胞不仅能直接攻击肿瘤细胞,还能通过分泌辅助T细胞1和2(Th1和Th2)调节T细胞活性,通过CD40L/CD40介导的相互作用促进树突状细胞成熟。胶质母细胞瘤微环境的抗肿瘤免疫调节作用,包括激活免疫细胞(如B细胞、T细胞和树突状细胞),以及下调和杀死与肿瘤有关的巨噬细胞(TAMs)和骨髓源抑制细胞(MDSC)。另外,NKT细胞与树突状细胞间的协同作用能增强CD4+和CD8+T细胞活性,并在诱导强烈、持久的免疫反应中十分有效。

  Liu等通过以肿瘤细胞源性外泌体与恒定自然杀伤T细胞佐剂(iNKT)配制的树突状细胞疫苗在原位胶质瘤模型中得到证实。小鼠接受联合治疗后存活时间显著延长,提示联合治疗对神经胶质瘤具有协同细胞毒性抗肿瘤作用。

  3)移民限制。

  另外,在使用树突状细胞疫苗时,也会遇到一大难题。结果表明,不到5%的树突状细胞苗能迁移到淋巴结,因此,改善其淋巴结归巢是提高肿瘤抗原特异性树突状细胞归巢的有效途径。

  研究表明,Td类毒素可作为一种有效抗原,在胶质母细胞瘤病人免疫接种点进行预处理,可以增强树突细胞的迁移性,提高生存率。在体靶向树突状细胞上的研究也显示了克服树突细胞迁移能力差的缺点。树突状细胞疫苗的体内接种方法以单克隆抗体为靶点特异性细胞表面受体为主。CD205是一种介导抗原摄取和提呈的新型受体,在黑素瘤模型上,注射了一种CD205抗体连结的肿瘤抗原,能够刺激CD4+和CD8+T细胞在小鼠体内的增殖激活,延缓肿瘤生长。

  另外,Dhodapkar等人抗CD205抗体和NY-ESO-1联合致敏树突状细胞疫苗的研究也证实了在体内治疗的可行性。用单克隆抗体介导的胶质母细胞瘤抗原向树突状细胞转移的方法还有待于进一步研究,值得期待。

  4)综合治疗。

  为了提高突状细胞疫苗的效果,综合使用多种免疫疗法不失为一种更为有效的治疗策略。目前,免疫检测点抑制剂在改善恶性肿瘤患者预后方面取得了显著进展。虽然单独免疫检查点抑制剂在治疗恶性神经胶质瘤方面的效果并不理想,已经进行了III期临床试验(CheckMate-143)证实了该药物在延长生存期方面的效果并不好。树突状细胞疫苗可提高肿瘤局部浸润性T细胞数,免疫检查点抑制剂可降低肿瘤局部T细胞的消耗,并可降低局部T细胞的消耗。两者联合使用,疗效更佳。

  研究发现,树突状细胞疫苗能够增强胶质母细胞瘤新抗原特异性CD4+和CD8+T细胞免疫反应,使肿瘤局部浸润性淋巴细胞(TIL)增多。Garris等的研究也证实了免疫检查点抑制剂的作用需要肿瘤中树突状细胞与T细胞相互作用。

  目前正在对两者联合使用进行临床试验,国内也有研究小组对这种联合疗法进行了临床试验(ChiCTR1900025835)。为改善肿瘤免疫抑制微环境,通过优化树突状细胞的靶向和抗原负荷,克服迁移限制,与其它免疫治疗相结合等措施,树突状细胞疫苗对胶质母细胞瘤治疗效果的提高,可作为一种重要的临床治疗手段,用于临床,具有一定的应用前景。

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