Eph及配体ephrin在胶质瘤的作用

　　Eph及配体ephrin在胶质瘤的作用，Eph及配体ephrin在胚胎发生和发育中是一个重要角色，通常高表达于神经和内皮细胞，且其信号主要调节胚胎发育过程中神经嵴细胞迁徙、轴突导向以及神经血管生成。实际上Eph及配体ephrin目前几乎在所有组织中，调节复杂的发育过程（如细胞黏附、轴突导向、细胞迁移、细胞分类、血小板聚集等）。例如，Eph及配体ephrin参与建立听觉系统的神经元发育，并引导皮质层树突延伸和成熟。但Eph及配体ephrin表达在病理状态下、损伤和成年期恶性肿瘤中亦有改变。

　　在胶质瘤发生和发展中，Eph及配体ephrin蛋白异常表达水平，往往与较高肿瘤分级和预后不良相关。Eph及配体ephrin定位在肿瘤细胞、肿瘤血管、胶质瘤细胞浸润的脑组织和免疫细胞浸润的肿瘤表面。由于相邻肿瘤细胞和肿瘤微环境可产生互相作用，Eph及配体ephrin可以通过促进或抑制肿瘤发生而发挥作用，这取决于下游产生的是正向或反向信号。上述特点使得Eph/ephrin系统在胶质瘤治疗新策略中成为一个有吸引力的候选对象。

　　1 EphA/ephrin-A相关研究

　　在EphA/ephrin-A蛋白中，EphA2和ephrin-A1与胶质瘤生物学间的关系报道最多。EphA2在不同肿瘤中高度表达，包括乳腺癌、卵巢癌、胃癌、胰腺癌和前列腺癌，这提示EphA2是许多肿瘤的共同癌蛋白。EphA2在约60%胶质母细胞瘤中过度表达，也在星形细胞瘤中高度表达且随病理分级增高而表达明显增强，其过度表达与病人不良预后直接相关，与病人存活率成反比。

　　EphA2过度表达不仅可出现在肿瘤细胞中，还可出现在具有血管高密度的GBM区域，以及内皮细胞包绕的GBM区域，这提示EphA2参与肿瘤血管形成；虽然EphA2过度表达，但在胶质瘤组织中很少有ephrin-A1表达。

　　由于GBM中ephrin-A1配体低水平表达，EphA2尽管过度表达但仍处于非生物活性状态。与此相矛盾的是，在胶质瘤中起抑制增殖、侵袭作用的EphA2激酶是由ephrin-A1激活。因此，ephrin-A1有肿瘤抑制作用。然而，如果长期给予外源性ephrin-A1刺激，可导致EphA2受体和点状黏附激酶（FAK）下调，从而导致增殖和迁徙能力下降。Ephrin-A1所致EphA2下调是由EphA2/ephrin-A1复合体的内吞作用造成。Ephrin-A1在GBM低表达部分解释EphA2活性缺乏和过度表达。在体外和体内实验中，发现EphA2/ephrin-A1相矛盾的表达情况，提示ephrin-A1与EphA2间存在相互抑制的环路。在检测其他EphA与胶质瘤病人预后的关系中，EphA7可染色肿瘤细胞血管内皮细胞，但不染色周围结缔组织。其可作为一种新的胶质母细胞瘤预后标志物。在约45%GBM样本中，EphA7过度表达并预示GBM病人不良预后。此外，通过半定量PCR，检测到EphA5在正常脑组织中表达，但在低级别胶质瘤标本中表达降低，在高级别胶质瘤中进一步降低。这个结果表明：EphA5表达下降程度可作为胶质瘤进展情况的标志物，也同时突出EphA5作为肿瘤抑制基因的作用。

　　2 phB/ephrin-B相关研究

　　在EphB/ephrin-B信号途径中，ephrin-B2被看作是恶性星形细胞瘤短期存活的一个预后指标，ephrin-B2高表达的肿瘤病人存活率显著低于低表达者，EphB4/ephrin-B2表达增加与胶质瘤病理分级呈现依赖性，且表达水平与胶质母细胞瘤病人无进展生存期相关。胶质瘤中EphB2、B3和B4表达水平均显著高于正常脑组织，EphB1表达不随胶质瘤病理分级而变化。通过Kaplan-Meier生存曲线分析，EphB1高水平表达者相比于EphB1低水平表达者，有着显著延长的存活期，这提示EphB1高表达与良好预后相关。

　　研究表明：EphB1以配体依赖的方式抑制胶质瘤细胞侵袭，且EphB1可作为胶质瘤预后的阳性指标。

• 文章标题：Eph及配体ephrin在胶质瘤的作用
• 更新时间：2021-11-10 16:20:58