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胶质瘤干细胞的辐射抗性机制

栏目:神外前沿|编辑:INC|发布时间:2021-11-16 11:28|阅读: |
放疗在临床上已经使用了一个多世纪。虽然放疗仍然是控制肿瘤生长的有力工具,但和大多数抗肿瘤方法一样,放疗会导致肿瘤的辐射抗性。肿瘤辐射抗性的最新解释是,类似于干细胞...

  放疗在临床上已经使用了一个多世纪。虽然放疗仍然是控制肿瘤生长的有力工具,但和大多数抗肿瘤方法一样,放疗会导致肿瘤的辐射抗性。肿瘤辐射抗性的最新解释是,类似于干细胞样肿瘤细胞的存在。这类肿瘤干细胞的另一个重要特征是,CSC比非CSC表现出对放疗和化疗的抵抗力,这是肿瘤治疗失败和复发的原因。目前,研究发现,影响胶质瘤干细胞辐射抗性的原因有两个:GSC自身特性和微环境(microenvironment-stemcellunit)。

胶质瘤干细胞的辐射抗性机制

  1.胶质瘤干细胞的辐射抗性:胶质瘤干细胞抗辐射治疗的证据来自一个实验。在这个实验中,10名患者在大剂量伽马刀治疗前后进行了手术切除,肿瘤治疗后发现CD133+细胞的比例明显增加。体外2Gy照射不影响CD133+细胞的致瘤性,但5Gy照射后肿瘤所需的最小细胞比例增加。

  通过研究从胶质瘤中分离出来的原始细胞克隆能力,发现CD133+细胞比CD133-细胞克隆能力更强。Bao通过体内外实验证明,CD133+胶质瘤细胞的存活率明显高于CD133-胶质瘤细胞;与CD133-胶质瘤细胞相比,CD133+胶质瘤细胞的凋亡率更低,照射后细胞周期检查点的活化能力更强,DNA单链和双链断裂的修复能力更强。

  最近的研究发现,以下信号通路可能参与胶质瘤干细胞的辐射抵抗:

  ②细胞周期调节因子/检测点激酶2/p53通路(ataxia-telangiectasamutatedprotein/checkpointskinase2/p53,ATM/Chk2/p53):人胶质瘤编码DNA损伤修复(DNAdamagerepair,DDR)通路基因突变率增加,ATM/Chk2/p53通路组分缺失加速了胶质瘤小鼠模型肿瘤的形成,增加了胶质瘤的辐射抗性。

  ②磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素受体通路(phosphatidylinositol3kinase/proteinkinaseB/mammaliantargetofrapamycin,PI3K/Akt/mTOR):胶质瘤干细胞中PI3K/Akt通路的活性高于非胶质瘤干细胞。关于髓母细胞瘤的实验发现,表示nestin的血管周干细胞在照射后存活增加,PI3K/Akt通路活化,细胞周期受阻,使细胞有更多的时间修复损伤,而Akt信号通路的抑制使血管周细胞在照射后更容易凋亡。

  ③核因子-#B通路(nuclearfactorkappaB,NF-kB):该通路在细胞应对电离辐射(ionizingradiation,IR)中起着关键作用,是DNA损伤活化的促存活机制之一,与肿瘤抗凋亡和肿瘤存活有关。胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)患者的CD44表示,NF-kB活化表明辐射应答减少,表明抑制NF-kB活性可能是治疗GBM的途径。

  ④Notch通路:Notch介导的髓细胞白血病基因-1(myeloidcelleukemia-1,Mcl-1)与胶质瘤来源细胞的治疗抗性有关。

  分泌酶抑制剂使胶质瘤干细胞对辐射更敏感,但对非干细胞胶质瘤细胞无效。通过Notch靶向切割,分泌酶抑制剂可降低Mcl-1水平,通过降低CD133+细胞比例,增加细胞凋亡,达到髓母细胞瘤的治疗效果。另一方面,Notch1或Notch2的沉默使胶质瘤干细胞对辐射敏感,破坏肿瘤。在Notch1或Notch2活性细胞中表达domain,增加胶质瘤干细胞的辐射抗性。此外,自吞噬也是CD133+GSC放射保护机制之一。

  Lomonaco等发现,CD133+GSC细胞比CD133-细胞表达更高水平的自吞噬蛋白,抑制自吞噬增加了CD133+GSC辐射敏感性,降低了成球能力。辐射可引起DNA活性蛋白激酶C(DNA-activatedproteinkinasec,DNA-PKcs)沉默的胶质瘤干细胞大量自吞噬。

  微环境对胶质瘤干细胞辐射抗性的影响:近年来,对肿瘤的研究发现,各种外源应激因子,包括缺氧、炎症、抗肿瘤治疗和/或内部机制,都可以启动肿瘤细胞再编程,改变其自我更新和分化能力。Jamal通过照射体外培养和颅内接种肿瘤的CD133+细胞,发现体内H2Axfoci水平下降更快。H2Axfoci是判断DNA损伤的金标准,其水平直接反映了DNA损伤的严重程度。实验结果表明,颅内接种肿瘤的CD133+细胞DNA修复能力较强,这表明胶质瘤干细胞类似于正常干细胞,与微环境形成适合其生存的小众,对维持干细胞特性和辐射抗性具有重要意义。

  肿瘤微环境的动态变化可能决定了正常干细胞的表型和功能特性向恶性细胞转化,促进肿瘤发展和肿瘤细胞迁移。肿瘤微环境由多种成分组成,包括免疫细胞、细胞外基质(extracellularmatrix、ECM)、血管成分、一氧化氮(nitricoxide、NO)和缺氧等。,这些都可能有助于CSC的辐射抗性。血管周区域的胶质瘤干细胞除了与内皮细胞相互作用外,还与细胞外的基质成分相互作用。

  与内皮细胞相互作用:一方面,胶质瘤干细胞通过血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor、VEGF)促进内皮细胞刺激下血管生成。CD133+GSC通过增加VEGF表达来促进肿瘤血管的形成,而中和VEGF的抗体vevacizumab可以特异性地抑制GSC血管的发生。另一方面,内皮细胞有助于维持胶质瘤的干细胞特性。Hovinga等利用三维器官外植系统研究胶质瘤样本,发现模型中内皮细胞的减少使单个细胞的成球能力下降了50%以上。通过对不同细胞类型的共培成球实验发现,与内皮细胞的共培可以维持CD133+/nestin+脑肿瘤细胞的自我更新。3Gy照射后单培养的内皮细胞凋亡率高于胶质瘤细胞。

  与ECM组分相互作用:ECM组分的主要作用是为控制辐射应答蛋白提供场所;作为肿瘤细胞内照射后促进存活整联蛋白介导的信号级联反应活化的平台;形成有利于照射后存活细胞增殖的龛。胶质瘤细胞的辐射抗性在整联蛋白1.αv3和αv5的表达和激活下增加。键糖蛋白C照射后表达增加,胶质瘤干细胞血管周“龛”键糖蛋白C表达也增加。键糖蛋白C通过刺激细胞增殖来抵消受照细胞的死亡。胶质瘤患者存活率降低,而低表达键糖蛋白C患者存活率增加。

  与NO相互作用:利用血小板源性生长因子(plateletderivedgrowthfactor、PDGF)诱导的胶质瘤小鼠模型实验发现,内皮型一氧化氮合酶(endothelialnitricoxidesynthase、eNOS)与内皮细胞共定位,内皮细胞被表达nestin.Notch和NO受体可溶性鸟苷酸环化酶的肿瘤细胞包围,NO激活Notch通路,促进原代培养的鼠胶质瘤细胞干细胞特性。也许血管周“龛”NO合成的增加激活了No。

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