脑胶质瘤中生物钟基因的表达。-INC国际神经外科医生集团

　　脑胶质瘤中生物钟基因的表达。目前已经发现了十几种生物钟基因，如BMAL1.CLOCK.Period基因家族(Per1.Per2.Per3)、隐花色素控制因子基因(cryptochrome、cry)1.cry2.Timeless基因、酪蛋白激酶I基因(caseinkinase1、CK1)、神经PAS域蛋白基因(neuronalPASdomainprotein2、NPAS2)等。生物钟基因具有正反馈循环回路，其内源性生物节律表现为最近的24小时周期，通过神经体液调节生理和行为来适应环境，维持生物代谢和生长发育。根据TCGA数据库，Per1.Cry1.BMAL1.CLOCK等生物钟基因在胶质母细胞瘤组织和正常脑组织的表现上存在差异，部分生物钟基因与疗效差有关系。

脑胶质瘤中生物钟基因的表达。

　　1胶质瘤Perl.Per2基因表达。

　　1971年，Konopka和Benzer在黑腹果蝇中发现了一个生物钟基因，并将其命名为Period(Per)，有三个成员，Per1/2/3。它们是昼夜节律的重要组成部分，与运动、新陈代谢和行为有关。Per多态性可能与某些癌症的风险增加有关，如Per1突变与神经胶质瘤的风险相关。Per2是p53信号通路的重要上游分子，在调节细胞增殖、凋亡和生物周期方面发挥着重要作用。Per1.Per2在胶质瘤和肿瘤旁组织的表现上存在差异。夏鹤春er1.Per2在胶质瘤组织中的表现水平低于肿瘤旁组织，认为其低表现可能是胶质瘤发生的重要危险因素。

　　牛占峰等进一步证实，Perl的低表现与胶质瘤的恶性程度呈正相关。据报道，Per2在小鼠中起着肿瘤控制因子的作用，对DNA损伤也有的修复作用。此外，胶质瘤患者预后不佳与Per表现不佳有关。因此，Per基因对胶质瘤的诊断和预后评估具有的价值。

　　2胶质瘤Cry基因表达。

　　黄酮类腺嘌呤二核苷酸结合蛋白是调节昼夜节律的关键分子。Cry1和Cry2的低表达会导致对正常昼夜节律控制的中断，从而促进胶质瘤的发生。研究表明，胶质瘤组织中Cry1和Cry2的表达水平与肿瘤旁组织有差异，高级胶质瘤Cry表达水平低于低级胶质瘤。因此，低表达胶质瘤患者的预后可能较差。CRY蛋白稳定剂可能是治疗胶质瘤的新药。

　　KL001是一种卡唑类小分子化合物，可与CRY特异性相互作用，稳定CRY1和CRY2蛋白。其机制是将CRY蛋白与F-框亮氨酸结合，丰富重复蛋白3泛素连接酶，防止泛素依赖的CRY蛋白降解过程。研究发现，KL001及其衍生物具有控制胶质瘤干细胞增殖的作用，CRY的小分子稳定剂可以减少胶质瘤细胞的生长。此外，研究发现氟哌啶醇可增加胶质母细胞瘤Cry1的表现，并有治疗胶质瘤的潜力。因此，Cry不仅可以作为胶质瘤诊断和预后的标志物，还可以作为药物开发的靶点，为其治疗提供新的选择。

　　3胶质瘤CLOCK基因表达。

　　CLOCK基因编码的蛋白质在调节昼夜节律方面起着中心作用。CLOCK蛋白是碱性-螺旋-环家族的转录因子，具有组蛋白乙酰转移酶活性。CLOCK突变可增加少突神经胶质瘤的风险，促进神经胶质瘤细胞的增殖和迁移，在细胞凋亡和DNA损伤过程中起着重要作用。高级胶质瘤组织CLOCK的表现高于肿瘤旁组织，明显高于低级胶质瘤。沉默的U-87MG胶质瘤细胞CLOCK表达，提高P53表达，降低C-Myc.CyclinB1表达，导致细胞凋亡和细胞周期阻滞，控制细胞增殖存活和迁移。因此，CLOCK基因的表达水平可以作为胶质瘤诊断和预后评估的指标，降低CLOCK表达有望成为胶质瘤的治疗选择。

　　4胶质瘤BMAL1表达。

　　BMAL1是哺乳动物生物钟反馈控制回路的成员。CLOCK和BMAL1在E-box元件中以异二聚体的形式结合，激活Per1.Per2.Cry1和Cyr2等。CRY.PER蛋白在细胞质中翻译，然后磷酸化形成异质二聚体，然后返回细胞核，控制核中CLOCKBMALL异二聚体的活性。这种负反馈回路使CRY和PER蛋白能够调节自己的转录。干预生物钟基因能合适控制胶质瘤的发展。胶质母细胞瘤干细胞依赖BMAL1，降低BMAL1表达，促进胶质母细胞瘤干细胞凋亡和细胞周期阻滞。但也有研究表明，降低BMAL1表达可以促进肿瘤入侵。因此，需要更多的研究来澄清BMAL1在胶质瘤中的作用和机制。

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