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肿瘤脑转移脑内克隆生长

栏目:神外前沿|编辑:INC|发布时间:2021-12-23 14:38|阅读: |
即使少数到达大脑的肿瘤细胞通过各种机制通过血液-脑脊液屏障,大多数细胞也会凋亡或被脑胶质细胞杀死,只有少数肿瘤细胞能够生存并继续生长并形成转移炉。 (1)血管生成:研...

  即使少数到达大脑的肿瘤细胞通过各种机制通过血液-脑脊液屏障,大多数细胞也会凋亡或被脑胶质细胞杀死,只有少数肿瘤细胞能够生存并继续生长并形成转移炉。

  (1)血管生成:研究表明,通过血脑脊液屏障的肿瘤细胞必须在早期靠近血管生长。一旦远离血管,即使形成微转移炉,也会逐渐衰退。充足的血液供应是转移炉形成的必要条件。肿瘤细胞可以通过多种不同的机制在大脑中获得血液供应,包括肿瘤细胞沿现有血管生长,从现有毛细血管或毛细血管后静脉形成新的血管(血管生成),由早期内皮细胞或血管母细胞形成新的血管(血管),通过将柱状间质组织插入现有血管,重塑和扩张血管(血管套叠)等。

  不同的肿瘤细胞肿瘤细胞进入脑组织后获得血液供应的方式也不同。例如,肺癌细胞通过血管生成机制获得血液供应,而黑色素瘤细胞通过血管周围的生长机制获得血液供应。促进血管生成的机制有很多。目前认为,由肿瘤细胞和肿瘤微环境基质细胞释放的VEGF是主导肿瘤血管生成的细胞因子,其与受体VEGFR2是肿瘤治疗中抗血管生成药物的主要目标。在脑转移瘤中,VEGF分泌也显著增加;抑制VEGF的表达或使用VEGF反义寡核苷酸链可以减少脑转移瘤的发生,减少转移瘤的体积。

  Kienast等裸鼠在颈内动脉注射肿瘤细胞1天后,使用VEGF-A抑制剂贝伐单抗(bevacizumab)进行实时观察,发现贝伐单抗完全抑制了大脑转移肺癌细胞的血管生成,形成的微转移灶进入慢性休眠状态;血管生成受到抑制后,肺癌细胞不再通过血管生成获得营养,而是在大脑血管中增殖,并逐渐生长在血管壁周围获得营养。

  (2)星形胶质细胞的作用:星形胶质细胞在肿瘤脑转移形成过程中的作用是近年来研究的热点。

  1)星形胶质细胞可以抑制通过血脑脊液屏障的肿瘤细胞形成克隆。研究表明,星形胶质细胞可以释放纤溶酶原激活物,激活神经元细胞释放的纤溶酶原,将其转化为纤溶酶。纤溶酶可以切割降解肿瘤粘附,包围血管依赖分子L1细胞粘附分子(L1celladhesionmolule,L1CAM),使肿瘤细胞脱离血管壁;纤溶酶还可以切割和激活星形胶质细胞释放的FasL,释放与肿瘤细胞Fas受体结合激活Fas相关的死亡域蛋白(Fas-associatedwithdhomaten、FADD),从而导致肿瘤细胞凋亡。在大脑中成功转移的肿瘤细胞可以释放丝氨酸蛋白酶,抑制星形胶质细胞释放的纤溶酶原激活物。

  2)星形胶质细胞可以促进大脑中肿瘤细胞的增殖。Zhang等研究表明,星形胶质细胞可以释放含有靶向PTEN的抑癌基因microRNA的外泌体,转移到大脑中的肿瘤细胞,降低其PTEN,从而促进肿瘤细胞在大脑中的增殖,抑制其凋亡。此外,Chen的研究表明,肿瘤细胞可以表达原始钙粘附蛋白7,并通过血液-脑脊液屏障与大脑星形胶质细胞形成间隙连接;肿瘤细胞可以通过这些连接释放第二信使CGAMP激活星形胶质细胞的STING渠道,促进其释放一些炎性细胞因子,如IFN-α和TNF,可以促进肿瘤细胞的增殖,增强其对化疗药物的耐受性。其他一些研究还解释了类似肿瘤细胞和星形胶质细胞的相互作用。

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