胶质瘤治疗：靶向治疗和免疫疗法-INC国际神经外科医生集团

　　靶向治疗胶质瘤

　　目前，各种IDH控制剂已经开发出来，其中一些正处于临床试验阶段。ML309作为IDH1突变的竞争性控制剂，与α-KG依赖酶竞争活性位点，降低胶质母细胞瘤中2-HG的水平。AG-221是IDH2的选择性小分子控制剂，2013年底一次进入临床试验。AG-881是突变IDH1和IDH2的控制剂，AG-881能完全穿透血脑屏障。因此，胶质瘤患者该药物的临床疗效令人期待。

胶质瘤治疗：靶向治疗和免疫疗法

　　RohleD等人开发了一种小分子选择性控制剂(AGI-5198)，用于IDH1R132H突变，并研究了其在体内外的作用。AGI-5198减少IDH1突变导致2-HG表达，但并没有改变胶质瘤的高甲基化状态。然而，经过AGI-5198治疗，鼠异种移植物中的肿瘤体积明显减小。此外，RohleD等人还强调了IDH1突变的功能异质性，包括2-HG.DNA甲基化和组蛋白修饰的下游效应。因此，我们仍然需要进一步研究来明确这些因素在肿瘤中的作用及其在细胞代谢中的重要影响。

　　但总的来说，IDH控制剂具有良好的临床应用前景，这将给胶质瘤的临床治疗带来较大的效益。DNA甲基转移酶(DNMT)是催化DNA添加甲基的酶。DNMT控制剂可以控制IDH1突变胶质瘤的DNA甲基化。目前，DNMT控制剂地西他滨和5-氮杂胞苷已在IDH1突变胶质瘤细胞模型中研究。研究表明，地西他滨可以合适逆转IDH1突变引起的DNA高甲基化，诱导胶质瘤细胞中的细胞分化。

　　另一项研究表明，长期使用低剂量氮杂胞苷可导致IDH1突变间变性星形细胞瘤模型中启动子位点的DNA甲基化减少，诱导神经胶细胞分化，减少肿瘤细胞增殖。即使停止治疗，地西他滨和氮杂胞苷仍然有疗效。DNMT控制剂在初始治疗后的长期低剂量治疗可以诱导其余IDH1突变的胶质瘤细胞分化，从而延缓甚至防止复发。DNMT控制剂不仅可以用来延缓复发，还可以作为手术切除后IDH1突变胶质瘤患者的维持治疗。

　　免疫疗法治疗胶质瘤

　　最近的研究发现，IDH突变的胶质瘤通过疫苗接种免疫疗法取得了很大的进展。IDH1/2突变是肿瘤特异性抗原的理想，因为这些突变发生在IDH1和IDH2中，通常存在于胶质瘤细胞中。Schumachert等人发现IDH1R132H肽疫苗在小鼠中是免疫的。随后，另一项研究表明，IDH1R132H特异性肽疫苗免疫疗法可以减缓表达IDH1R132H基因突变的颅内肿瘤的生长。这些结果表明，IDH突变靶向免疫疗法可以引起合适的抗肿瘤免疫反应。目前，IDH1肽疫苗(NCT02454634.NCT0219347.NCT0271301)的临床试验正在逐步进行。

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