胶质母细胞瘤免疫治疗2021新进展

　　胶质母细胞瘤是颅内较常见的原发性恶性肿瘤，在脑原发性恶性肿瘤中占47.1%。目前，国际上较常用的术后标准治疗方案为Sｔｕｐｐ方案，即替莫唑胺同步放化疗＋替莫唑胺辅助化疗。文献报道，接受Sｔｕｐｐ方案治疗的新诊断的GBM患者无进展生存期（GBM）为6.9个月，中位总生存期（GBM）为14.6个月。新诊断的GBM患者3年生存率仅为10.1%。2017年，肿瘤治疗电场（ＴＴＦ）的Ⅲ期临床试验结果显示，GBM患者GBM为20.5个月，而复发GBM患者的GBM为24～59周。对于复发GBM尚无标准合适的治疗方案。因此，GBM急需更优的治疗方案，以提高患者的总生存期及生命质量。鉴于此，近几年美国国立综合癌症网络（ＮＣＣＮ）指南将临床试验作为GBM患者的一方案。免疫治疗在其他肿瘤的治疗中取得了良好的效果。目前，国内外学者正开展对GBM患者嵌合抗原受体Ｔ细胞（CAR-T）免疫疗法、免疫检查点控制剂治疗、溶瘤病毒及肿瘤疫苗免疫治疗等多项研究。本文将从CAR-T的原理、研究现状及相关监测标志物等3方面进行综述。

 

　　CAR-T免疫疗法原理

 

　　CAR-T免疫疗法是通过外周血细胞分离机从肿瘤患者血液中分离出单核细胞，进一步纯化Ｔ细胞，利用基因工程技术，把含有能识别肿瘤细胞并激活Ｔ细胞的嵌合抗原受体的病毒载体转入Ｔ细胞，这种改造的Ｔ细胞在体外培养以大量扩增，然后将其通过静脉输注到患者体内，进行肿瘤细胞的免疫治疗。该疗法现已被美国食品和药物管理局（ＦＤＡ）批准用于弥漫大Ｂ细胞淋巴瘤和白血病的治疗。CAR-T免疫疗法已在GBM患者中开展相关治疗。

 

　　研究现状

 

　　目前，GBM研究较多的是CAR-T治疗靶点为表皮生长因子受体突变体Ⅲ（EGFRvIII）、人表皮生长因子受体2（HER-2）和白细胞介素13受体alpha2（IL13Rα2）。

 

　　EGFRvIII

 

　　EGFRvIII是表皮生长因子受体（EGFR）的变异体，仅在肿瘤中表达，是CAR-T的理想靶点。GBM患者EGFRvIII阳性表达率为31%～64%。研究发现，EGFR和EGFRvIII可促进GBM细胞增殖、侵袭和肿瘤微环境血管生成。文献报道，将嵌合EGFRvIII靶点的自体Ｔ细胞通过重新静脉输注的方式治疗10例复发GBM患者，输注后行肿瘤切除术，发现多数患者的肿瘤组织中EGFRvIII表达下降且CAR-T细胞在肿瘤组织内浸润，说明该疗法顺利、可行。但也有文献报道，EGFRvIII-CAR-T治疗GBM未达到预期的临床疗效。

 

　　HER-2

 

　　研究已证实，HER-2是GBM免疫治疗的靶点。通过外周输注HER-2特异性嵌合抗原受体修饰的病毒特异性Ｔ细胞的方法是相对顺利的，且该方法可提高进展性HER-2阳性的GBM患者的临床预后。

 

　　IL13Rα2

 

　　IL13Rα2抗原在60%以上的GBM患者中过表达，且IL13Rα2通过调控激活雷帕霉素通路，与GBM患者的预后差相关。文献报道，采用IL13Rα2的ＣＡＲ-Ｔ治疗3例复发性GBM患者，发现其中2例出现短暂的抗肿瘤反应。通过对1例复发多灶性GBM患者颅内输注靶

 

　　向IL13Rα2的CAR-T，结果发现其颅内和脊柱内的肿瘤消退，且在脑脊液中细胞因子和免疫细胞增多。

 

　　目前，学者认为肿瘤免疫控制性微环境和肿瘤的异质性是影响CAR-T治疗GBM患者疗效的关键因素。在应用嵌合EGFRvIII靶点的自体Ｔ细胞治疗的复发GBM患者肿瘤微环境中，发现众多免疫控制分子的表达增加，包括吲哚胺2，3双加氧酶1、头叉转录因子箱P3、白介素10、程序性死亡受体配体1（PD-L1）。

 

　　CAR-T疗法的优点是解决肿瘤异质性问题，改造后的Ｔ细胞可靶向攻击肿瘤细胞。研究发现，联合HER-2、IL13Rα2和酪氨酸蛋白激酶A2的多靶点CAR-T治疗可解决表达3种抗原的GBM肿瘤异质性问题，进而好转该类患者的预后。

 

　　尽管，目前与CAR-T治疗相关的研究出现一些令人鼓舞的结果，但尚无明确的治疗反应相关生物学标志物。改造后的Ｔ细胞可能仍不能靶向胞内蛋白而导致肿瘤免疫逃避，或改造后的Ｔ细胞无法增殖且持久发挥作用。CAR-T治疗的主要缺点为治疗毒性反应，需严密监测和恰当处理。急性毒性反应发作、持续时间和类型的潜在影响因素包括患者年龄、瘤种、肿瘤负荷、CAR-T的设计、剂量及其制备过程等。