洛莫司汀和贝伐珠单抗治疗复发性胶质母细胞瘤的利弊分析-INC国际神经外科医生集团

　　胶质母细胞瘤(GBM)是成人最常见、最恶性的原发性脑肿瘤。尽管采用了积极的标准治疗，包括手术、放疗和同时使用的辅助替莫唑胺，但预后较差，中位总生存期(OS)小于15个月。所有GBM患者都不可避免地在一线治疗（手术）后的某个时间点病情继续进展，而目前国际上没有推荐的二线治疗方法。在过去的十年中，贝伐单抗(一种针对血管内皮生长因子A (VEGF-A)的抗体)经常与拓扑异构酶- i抑制剂伊立替康联合治疗复发性GBM。这种联合治疗的反应率大约为30 - 40%。

　　一些治疗胶质瘤的早期药物是DNA烷基化亚硝基脲，如洛莫司汀。亚硝基脲的抗癌作用在20世纪60年代被描述，洛莫司汀在1976年被FDA批准。2014年BELOB临床试验公布后，洛莫司汀作为复发性胶质母细胞瘤的治疗选择重新回归。BELOB试验是一项随机2期试验，发现与单药洛莫司汀或贝伐珠单抗相比，贝伐珠单抗联合洛莫司汀治疗胶质母细胞瘤患者显著的生存获益。根据BELOB研究，丹麦指南从推荐伊立替康加贝伐珠单抗改为推荐洛莫司汀加贝伐珠单抗治疗复发性胶质母细胞瘤。

　　本文探讨贝伐单抗联合洛莫司汀治疗复发性胶质母细胞瘤患者的毒性和疗效。一组接受洛莫司汀+贝伐珠单抗治疗的前瞻性纳入患者队列与之前发表的伊立替康+贝伐珠单抗治疗的患者队列进行了比较。

　　治疗效果

　　在贝伐单抗加洛莫司汀治疗的患者中，26例患者获得部分缓解(PR)或完全缓解(CR)，应答率为37% (95% CI 26- 49)。29%的患者病情稳定，30%的患者病情进展，3例患者无法评估。在使用贝伐单抗加伊立替康的患者中，66例患者获得应答，产生的应答率为30%(95% CI 24 -36)。

　　在使用贝伐单抗加洛莫司汀的患者中位无生存期为23周(95%可信区间18 -28)。相比之下，贝伐单抗加伊立替康治疗的患者中位无生存期为21周(95% CI 19 -23)。两组PFS无统计学差异(p=0.9)。

　　接受洛莫司汀+贝伐珠单抗治疗的患者的中位OS为37周(95% CI 31-43)，伊立替康+贝伐珠单抗治疗的患者的中位OS为32周(95% CI 29-35)。OS无显著差异(p=0.5)。

　　有反应患者与无反应患者的总生存率

　　为了测试有反应者和无反应者之间的生存差异，我们使用Kaplan Meier方法进行了生存分析。该分析显示，贝伐单抗+洛莫司汀组的中位OS显著延长，为45周(95% CI 39 -51)，而无应答组为27周(95% CI 23 -31)。同样，贝伐单抗加伊立替康治疗组患者的中位OS为有反应组48周(95% CI 38 -58)，无反应组29周(95% CI 26 -32) (p=0.001)。为了调整由于早期死亡或晚期反应患者导致的时间偏差，从首次反应评估(第13周)开始进行里程碑式分析。该分析证实了洛莫司汀加贝伐珠单抗组(p=0.02)和伊立替康加贝伐珠单抗组(p=0.001)有反应者和无反应者之间的OS显著差异。在伊立替康加贝伐珠单抗组的类似分析中，反应与PFS延长显著相关(p=0.01)，而我们无法证实洛莫司汀加贝伐珠单抗组中这种关联。

　　洛莫司汀和贝伐珠单抗与伊立替康和贝伐珠单抗比较的毒性

　　两种联合方案的耐受性均较好。4.3%接受洛莫司汀治疗的患者和2%接受伊立替康治疗的患者出现3 - 4级白细胞减少(p = 0.6)。贝伐珠单抗和洛莫司汀治疗的患者与贝伐珠单抗和伊立替康治疗的患者相比，3级4感染(10 vs. 6.2%， p=0.041)、3级4血小板减少(11.4 vs. 3.5%， p=0.014)和3级4血栓栓塞事件(12.9 vs. 5.3%，p=0.037)的风险增加。

　　相反，伊立替康和贝伐珠单抗治疗导致胃肠道毒性风险增加，如口炎(13 vs. 0%， p=0.002)、恶心(36.4 vs. 2.9%， p=0.001)、呕吐(p=0.006)、腹泻(p=0.001)和便秘(p=0.001)。然而，这些胃肠道毒性一般较轻(1 ~ 2级)，可以通过支持治疗减轻。此外，伊立替康和贝伐珠单抗治疗也导致11.7%的患者出现脱发，而洛莫司汀和贝伐珠单抗治疗人群中没有患者出现脱发(p=0.011)。

　　总结

　　由于研究的局限性，我们得出结论，贝伐单抗和洛莫司汀联合治疗复发性胶质母细胞瘤患者具有可接受的毒性。贝伐珠单抗加洛莫司汀的毒性主要是血液学毒性，而贝伐珠单抗加伊立替康的毒性一般与胃肠道系统有关。两种治疗组合均可作为复发性胶质母细胞瘤的挽救性治疗，对未分组的患者疗效相同。在缺乏疗效预测生物标志物的情况下，患者分层可能依赖于共病或患者偏好。

　　相关参考资料来源：Doi：10.1007/s11060-017-2736-x