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胶质母细胞瘤精密医学:前景与挑战

编辑:INC|发布时间:2020-12-24 15:15|点击次数:
也许对转诊的偏见源于这样一个事实,尽管对GBM的生物学和治疗进行了几十年的深入研究,但总的生存率仍然停滞不前,只有极少数被批准的化疗或生物制剂。基于几项不受控制的二期...

  胶质母细胞瘤是一种发生在大脑中的分子异质性恶性肿瘤,通常是致命的。参加临床试验的患者的中位生存期为15个月。以人口为基础的生存统计数据要糟糕得多,反映了绝大多数从未转诊或没有资格进行此类研究的病例。据估计,不到10%的患者根据前瞻性临床试验进行治疗。也许对转诊的偏见源于这样一个事实,尽管对GBM的生物学和治疗进行了几十年的深入研究,但总的生存率仍然停滞不前,只有极少数被批准的化疗或生物制剂。

胶质母细胞瘤

  手术治愈是不可能的GBM。尽管在最初诊断或复发时,对所有肉眼可见的疾病进行了广泛的手术切除,但由于手术后残留的快速增殖的浸润性疾病,所有患者将继续显示肿瘤的生长和进展。根据尸体解剖和历史外科活检系列,浸润性肿瘤细胞甚至可以在远离大体影像学发现的地方找到。四正是这种侵入性、浸润性疾病是复发、抵抗和死亡的最终原因。目前对新诊断疾病的护理标准包括最大限度的安全切除,随后是6周的放疗和同时进行的每日替莫唑胺(TMZ)化疗,随后是至少6个月的TMZ辅助治疗。与仅接受放射治疗相比,TMZ的加入使总体生存率提高了2.5个月。尽管试图改善新诊断疾病的结果,但胶质母细胞瘤的有效治疗仍是一个未满足的需求。最近发表了三项大型安慰剂对照随机三期试验,旨在针对这种疾病的血管生成表型。两项研究使用贝伐单抗靶向血管内皮生长因子(RTOG 0825和AVAglio试验),一项使用整合素抑制剂西仑吉肽(CENTRIC试验)。与目前的护理标准相比,这些试验中没有一项显示总体存活率有所提高。疾病的复发通常很快,通常发生在最初诊断后的6-9个月内,补救疗法如果有效,只能在接下来的4-6个月内控制疾病的增长。当在第一次或第二次复发时进行治疗时,使用较旧的细胞毒性药物和许多单一药物分子靶向治疗的典型6个月无进展生存期为小于20%。基于几项不受控制的二期临床试验显示,与历史对照相比,无进展缓解率较高,FDA批准在首次或第二次复发时加速使用贝伐单抗治疗恶性胶质瘤。在撰写本报告时,美国食品和药物管理局批准的治疗胶质母细胞瘤的药物只有TMZ和亚硝脲,贝伐单抗的批准速度加快。这些疗法都没有疗效。

  在过去的几十年中,已经采用了生物标记驱动的策略,该策略结合了潜在的“可操作的分子靶点”,但是如上所述,在临床环境中还没有证明是有效的。除了年龄、表现状态和切除范围等临床因素外,只有一个特定的分子改变是预后性的,并在一定程度上预测治疗反应:DNA修复酶甲基鸟嘌呤甲基转移酶启动子区甲基化的存在与否(o6-甲基鸟嘌呤-dna甲基转移酶)。大约30%的肿瘤o6-甲基鸟嘌呤-dna甲基转移酶启动子甲基化,这些患者比未甲基化的患者对治疗反应更好,寿命更长o6-甲基鸟嘌呤-dna甲基转移酶。不幸的是,没有o6-甲基鸟嘌呤-dna甲基转移酶当仅给予TMZ时,与仅给予辐射相比,甲基化仅具有大约一个月的存活优势。强化TMZ可能耗尽MGMT并没有改善临床结果,只会产生更多的毒性。

  大多数分子信息临床试验使用单一的“一刀切”的靶向治疗方法,没有考虑到单个患者体内发现的多种生物学差异。幸运的是,肿瘤组织的更全面、更深入的分子图谱越来越可用,并且近年来变得便宜得多。患者已经接受了这一概念,并希望个体化治疗可能有所帮助,但这一概念的证据尚未在恶性胶质瘤中得到证明。缺乏精确的肿瘤成像,加上显著的肿瘤异质性、生物复杂性和给药困难,给GBM的管理带来了独特的挑战。

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