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横纹肌肉瘤是什么病?内含横纹肌肉瘤的联合治疗方法

编辑:INC|发布时间:2021-05-19 09:43
横纹肌肉瘤是最常见的软组织肉瘤(STS),常在年轻患者中观察到,最常见的亚型是胚胎型(ERMS)和肺泡型横纹肌肉瘤(ARMS)。横纹肌肉瘤是什么病?...

  横纹肌肉瘤是什么病?横纹肌肉瘤是最常见的软组织肉瘤(STS),常在年轻患者中被观察到,最常见的亚型是胚胎型(ERMS)和肺泡型横纹肌肉瘤(ARMS)。ERMS约占儿童横纹肌肉瘤的70%,最常见于头颈部和泌尿生殖系统。ARMS在大约30%的横纹肌肉瘤中可见,通常发生于四肢的深层组织。大多数ARMS肿瘤的特征是2号染色体上的PAX3或PAX7与13号染色体上的FOXO1融合(80%)。剩下的20%是阴性的。尽管一般来说ARMS的预后较ERMS差,但融合阴性ARMS显示出与ERMS相似的基因谱和同样良好的临床预后。

横纹肌肉瘤

  横纹肌肉瘤的联合治疗方法

  包括手术、化疗和放疗在内的多模式治疗分别将中、低风险横纹肌肉瘤的5年总生存率(OS)提高到约70%-90%。然而,高危横纹肌肉瘤患者的5年生存率仍为40%。此外,治疗相关的毒性严重降低生活质量。为了提高生存和生活质量,靶向治疗领域在横纹肌肉瘤的治疗中被寄予厚望,其潜力也得到了各种(前期)临床研究的支持。主要是针对其他肿瘤类型开发的靶向治疗。然而,在临床中,内在和获得性耐药机制已经成为横纹肌肉瘤治疗的常见陷阱。因此,越来越多的证据表明,对于横纹肌肉瘤患者,单药靶向治疗不足以达到临床疗效。目前的假设是联合治疗可以提高临床疗效和/或减少治疗相关的毒性。在这方面,与联合同类抑制剂相比,同时靶向不同的作用机制可能更有效,因为癌症的特征标志表明,肿瘤进展是由各种不同的过程调控的。

  为了确定最有前途和临床相关的横纹肌肉瘤联合治疗方法,我们回顾了靶向治疗联合或靶向治疗联合化疗的临床前和(早期)临床试验数据。我们关注了迄今为止在横纹肌肉瘤中研究的最常见的靶向疗法,包括针对受体酪氨酸激酶(RTK)和相关下游信号通路、Hedgehog信号通路、凋亡通路、DNA损伤反应、细胞周期调节因子、融合蛋白、和表观遗传修饰符。

  通过一系列的研究,我们发现,联合治疗的潜力已在靶向治疗的许多不同领域得到检验。最近的研究显示了令人鼓舞的数据,表明多种以靶向治疗为基础的联合治疗能够增加横纹肌肉瘤的抗肿瘤效果。这些研究的大部分集中在与标准护理化疗药物联合的潜力。在这方面,靶向rtk、下游蛋白、Hedgehog信号、DDR、细胞周期蛋白和表观基因组显示出了希望,特别是在许多情况下,低剂量化疗实现协同作用,可能降低患者的不良事件。因为在可预见的未来,化疗仍然是横纹肌肉瘤治疗的重要组成部分,这些药物组合很重要。

  联合治疗方法的前景

  然而,由于基于化疗的治疗仍然具有毒性,基于非细胞毒性的靶向联合方案也已被探索,尽管程度较低。一些针对相关通路的联合治疗,如IGF1R联合mTOR抑制,对横纹肌肉瘤有一定疗效。同时靶向肿瘤特异性和在肿瘤细胞存活中具有互补作用的多个癌症标志,理论上可以带来更强大的抗肿瘤作用,对健康组织的不良影响更小。事实上,针对多种不同信号通路或不同细胞过程的组合显示出治疗横纹肌肉瘤的潜力,包括Hedgehog和mTOR联合抑制,HDAC抑制剂联合多rtk抑制剂。某些表观遗传修饰物与免疫调节药物的结合也值得进一步评估。人们期待着对这一领域进行更多的研究。除了目前联合治疗中使用的靶向治疗,其他靶向治疗,如针对检查点激酶1 (CHK1)和zeste同源物2增强子(EZH2)的靶向治疗,可能是未来联合治疗的兴趣。临床前数据显示,单药疗效和联合治疗可能能够减少治疗耐药性和/或增强抗肿瘤作用。

  值得注意的是,大多数研究,无论是临床前还是临床,都显示其作用存在于细胞系、异种移植或患者的一个子集中,强调了这些联合治疗可能产生的异质性反应。预测性生物标志物的发现可以减少患者不必要的治疗,并可能防止不必要的毒性。鉴定横纹肌肉瘤的生物标志物仍然很困难,但是需要更多的研究。值得评论的是来自各种基因组学、表观基因组学和(磷)蛋白质组学项目的最新见解。尽管大多数横纹肌肉瘤患者具有较低的突变负担,但最近的一份报告确实揭示了一些激活突变和表观遗传学改变可能对通路活性产生影响。在横纹肌肉瘤细胞系中进行磷蛋白组学筛查,在ARMS样本中进行基因组和形态蛋白组学联合筛查,确定并验证了适当的治疗策略。这说明分子基因组学、表观基因组学和(磷)蛋白质组学可能在横纹肌肉瘤诊断中占有一席之地,为患者提供最佳、最个性化的治疗。

  总之,多种以靶向治疗为基础的联合治疗方案对横纹肌肉瘤患者显示出了希望。虽然还需要对最合适的联合方案进行更多的研究,并进行识别预测性生物标志物的研究,但在未来的临床试验中充分实施这种联合方案可以改善预后并减少横纹肌肉瘤患者的副作用。

  相关参考资料来源:Doi:10.1158/1535-7163.MCT-17-1131

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