胶质母细胞瘤准确治疗：仍有许多难题亟待解决-INC国际神经外科医生集团

　　胶质母细胞瘤(GBM)是较常见的中枢神经系统恶性肿瘤，大多数胶质母细胞瘤患者死于这种疾病，尽管他们经历了标准治疗。通过明确驱动胶质母细胞瘤恶性表型的分子异常，已经开发出了各种专门针对肿瘤细胞和肿瘤微环境的药物。这些药物，包括靶向生长因子受体及其下游信号通路、血管生成、异常代谢、表观遗传学失调和异常免疫微环境的药物，已经在临床前或临床试验中进行了研究。然而，这些在临床前阶段控制胶质母细胞瘤生长的药物并没有在胶质母细胞瘤患者中产生生存效益。他们失败的一个原因是缺乏一个明确的驱动基因来选择较有可能受益的患者。另一个原因是由于血脑屏障，药物的药代动力学特性不充分。本文就靶向治疗策略的研究进展作一综述。此外，我们还讨论了纳米材料的发展，作为局部药物递送系统，以穿透血脑屏障管理胶质母细胞瘤。

胶质母细胞瘤准确治疗

　　随着新一代测序和可计算分析方法的引入到临床实践中，从患者的恶性样本中大规模的基因组分析来识别特定的基因组改变，从而指导为个别患者选择最佳的治疗方法已经成为可能。这被称为精确医学，几乎是靶向治疗的同义词。特定驱动基因的存在决定了个体药物的合理使用。经过对致癌分子机制的各种研究，研究人员确定了一些驱动基因，并生产了针对这些改变的药物。此外，这些药物已经成功应用于癌症的临床治疗，包括曲妥珠单抗用于her2阳性乳腺癌，厄洛替尼和吉非替尼用于肺腺癌敏感表皮生长因子受体(EGFR)突变，维莫非尼和达拉菲尼用于BRAFV600E黑色素瘤患者。

　　胶质母细胞瘤(Glioblastoma, 胶质母细胞瘤)是较常见的脑原发恶性肿瘤，尽管接受了手术、放疗和化疗，但预后较差。虽然肿瘤治疗领域的增加提高了胶质母细胞瘤患者的生存率，但成本太高，总生存期(OS)仅延长了4.9个月。随着对胶质母细胞瘤分子生物学研究的进展，我们发现了一些信号通路中的异常分子，如受体酪氨酸激酶(RTK)基因的异常激活、磷脂酰肌醇-3- oh激酶(PI3K)通路的异常激活、p53和视网膜母细胞瘤控制通路的失活。根据TCGA数据，胶质母细胞瘤根据这些异常分子分为不同的亚型，胶质母细胞瘤的肿瘤间异质性导致的临床变化过程。因此，2016年国际卫生组织胶质母细胞瘤分类纳入了流行的分子改变作为传统组织病理学的补充。此外，这些异常分子也为药物开发提供了有吸引力的治疗靶点。然而，这些药物对胶质母细胞瘤患者并没有产生临床效益。因此，抗血管生成治疗和免疫治疗已经在胶质母细胞瘤的临床试验中进行了研究。

　　理解驱动胶质母细胞瘤恶性表型的异常分子途径将有助于胶质母细胞瘤的准确治疗的发展。然而，针对胶质母细胞瘤的全部靶向治疗的临床结果，显示临床疗效令人失望，尽管可以假设几种解释。首先，胶质母细胞瘤是由小胶质细胞、星形胶质细胞、神经元等非肿瘤细胞组成的复杂生态系统。这些非肿瘤细胞与胶质母细胞瘤细胞相互作用，影响肿瘤生长和治疗的敏感性。二，肿瘤内的异质性，如不同的表型、基因型和表观遗传状态，导致对治疗缺乏统一的敏感性。更重要的是，血脑屏障限制了药物进入胶质母细胞瘤病变。尽管免疫检查点控制剂对少数恶性肿瘤合适，但在胶质母细胞瘤中并没有产生生存优势。独特的免疫微环境和淋巴细胞浸润不足是其缺乏疗效的两个主要原因。最后，耐药表型的快速发展是各种靶向治疗失败的原因。

　　综上所述，系统地探讨胶质母细胞瘤的发生机制，确定新的治疗靶点是必要的。不同的分子可以用来分层胶质母细胞瘤患者谁将经历生存受益于各种治疗。在免疫治疗方面，了解胶质母细胞瘤的免疫微环境是当务之急。

　　相关参考资料来源：Doi：10.1016/j.canlet.2020.01.027

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