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(胶质瘤治疗)miRNA与细胞自噬

编辑:INC|发布时间:2021-11-09 16:34
(胶质瘤治疗)miRNA与细胞自噬,自噬过程是指细胞在饥饿、能量不足等代谢环境下,双层膜结构的自噬小泡包裹、消化细胞内的蛋白质、细胞器,将其降解为核苷酸、氨基酸和脂肪酸...

  (胶质瘤治疗)miRNA与细胞自噬,自噬过程是指细胞在饥饿、能量不足等代谢环境下,双层膜结构的自噬小泡包裹、消化细胞内的蛋白质、细胞器,将其降解为核苷酸、氨基酸和脂肪酸再次利用,合成新的大分子和三磷酸腺苷,维持细胞的正常代谢和生存。先前的研究表明,自噬过程在肿瘤的发生、发展中发挥着重要作用。多数情况下,实体肿瘤在生存过程中存在巨大的代谢压力,例如营养、代谢因子和供氧的不足。而自噬可在这样的条件下帮助肿瘤生存并保持活性。

(胶质瘤治疗)miRNA与细胞自噬

  Lin等的研究发现胶质瘤细胞暴露于富含替莫唑胺的环境中,内质网应激和自噬的强度都会随之上调,并进一步激活JNK/Ca通路,造成替莫唑胺的抗肿瘤效应减弱。Chen等也发现胶质瘤细胞中ERK通路的激活会导致活性氧的累积,从而影响替莫唑胺的细胞毒性。由上述研究不难看出,自噬机制参与了胶质瘤对替莫唑胺产生耐药的过程。Jiang等研究发现,在胶质母细胞瘤的细胞中上调miR-193-5a表达,抑制胶质母细胞瘤的自噬反应,并增加胶质母细胞瘤对替莫唑胺的敏感度。

  进一步研究证明,miR-193-5a可能是通过直接靶向mTOR分子,抑制Akt/mTOR通路活性实现这一作用的。Huang等研究发现,体外的胶质瘤细胞系在缺氧环境下由自噬相关分子ATG5、LC3Ⅱ/Ⅰ介导的保护下,自噬过程会被激活,而加入以ATG5为靶基因的miR-224-3p后,这一自噬过程被抑制,胶质瘤细胞系对替莫唑胺的耐药现象也会改善。同上述两个miRNA类似,Huang等在胶质瘤干细胞中证实了miR-93可以同时与多个自噬过程的关键分子(BECN1、ATG5、ATG4B、SQSTM1)靶向结合,抑制肿瘤的保护性自噬,改善耐药性。

  基于上述研究结果,提示针对胶质瘤细胞内部存在的保护性自噬过程,可以考虑引入外源性miRNA,抑制保护性自噬活动,提高胶质瘤细胞对替莫唑胺的敏感度。然而,自噬过程在胶质瘤的发生、发展中并不总是发挥着保护作用。借助伴随自噬过程的癌蛋白降解、基因组稳定性维持、肿瘤免疫检测等机制,自噬也可以在胶质瘤中扮演抑制肿瘤发展的角色。Li等研究发现,miR-519的靶基因产物STAT3是凋亡抑制因子Bcl-2的正性调控分子。当miR-519上调时,Bcl-2表达下调,对自噬相关分子Beclin1的抑制能力减弱,从而增强了由替莫唑胺诱导的胶质瘤内自噬过程,降低肿瘤细胞存活率。与此同时,miRclusterMC-let-7a-1~let-7d、miR-449a、miR-129也能够增强由替莫唑胺诱导的胶质瘤细胞内致死性自噬。

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