低级别胶质瘤可实现超全切除吗？可行性、假定因素、安全性和功能结果研究

　　在低级别胶质瘤（LGG）中，脑标测技术的使用增加了可实现全切除和次全切除的患者百分比，并降低了术后永久性缺损的发生率，保持了患者的完整性。

　　根据这种功能性方法，进行切除直到遇到功能边界。功能边界可以在体积FLAIR图像上可见的肿瘤边界内、处或外部找到。当功能边界位于肿瘤内部，允许部分或小计切除，肿瘤在中间情况下，可以实现大体全切除（GTR）。相反，当功能边界明显位于肿瘤区域之外时，部分明显完整的脑实质连同肿瘤本身一起被切除，从而获得超全切除。

　　进行超全切除的基本原理是基于弥漫性LGG渗入大脑实质，远远超过常规MRI异常，这表明LGG术后复发可能是由于未检测到的胶质瘤细胞生长超过MRI定义的异常。

　　此外，由于肿瘤诱导的瘤周皮质变化，位于肿瘤周边的组织在癫痫发生中起着至关重要的作用。

　　因此，瘤周区域被认为是一个基本的外科手术区域目标，以及MRI定义的肿瘤块。尽管有限，但关于超全切除的肿瘤长期结果的令人鼓舞的研究表明，对晚期肿瘤生长控制和组织学转化有显著影响。

　　对这种方法的主要批评涉及其广泛的适用性，因为它被认为仅在少数轶事案例中可行，小体积肿瘤位于“低风险”位置。考虑到它需要在标准MR图像上没有异常的情况下切除肿瘤边界以外的脑实质，关于其安全性和功能影响的其他担忧。较后，目前尚不清楚肿瘤周围的切除能安全延伸多远，或者肿瘤的位置、延伸和体积是否会影响可安全切除的组织数量。总之，对于这种有前途的方法，许多悬而未决的问题仍然没有答案。

　　在这项研究中，我们研究了连续5年住院的所有假定放射诊断为LGG的患者。在所有患者中，我们都采用了根据功能边界进行手术的政策，旨在尽可能实现超全切除，而无需事先选择任何患者或肿瘤。我们评估了可行性和总体安全性；我们分析了临床、放射学和术中的结果

　　可能与超全切除术的成就和程度相关的相关因素；较后，我们在分析神经心理学和生活质量（QOL）的基础上研究了功能结果。

　　方法论

　　2011年5月至2016年4月期间，米兰大学神经外科肿瘤学服务中心收治的所有患者均被纳入研究，他们的放射学诊断为假定LGG，即在钆后T1加权图像上无对比度增强的可测量FLAIR肿块病变，以及手术切除的候选者。所有程序均由我们的道德委员会批准。

　　在SiemensMAGNETOMVerio3-TMRI机上获得的术前MRI方案包括：1）轴向3DFLAIR成像；2）后钆3DT1加权成像；3）扩散加权成像（DWI）和表观扩散系数DWI。大多数患者都可以获得功能性MRI/DTIfiber跟踪图像。患者接受了即时（48小时内）和术后2个月的MRI（容积FLAIR和后钆T1加权）以估计切除程度（EOR）。术后立即进行弥散加权磁共振成像扫描以排除缺血。

外科手术

　　根据功能边界完成切除，目的是尽可能实现超全切除，无需事先选择任何患者或肿瘤（大小、位置或范围）。切除术暴露了肿瘤区域和有限数量的周围组织。手术采用睡眠-清醒-睡眠麻醉或睡眠麻醉（根据临床需要）。皮质标测允许我们确定皮质安全进入区。切除术借助于脑标测和监测技术进行，使用皮质下标测术和术中神经生理学，在大多数情况下，使用神经心理学来定位功能边界（运动、语言、触觉、视觉和认知），较终确定了切缘。在肿瘤周围开始切除，并持续至功能边界被切除，与功能边界的位置无关，相对于MRI上可见的肿瘤边界。一旦确定了皮层下束，肿瘤功能性断开，在运动标测和运动诱发电位/体感诱发电位EEG监测的帮助下（在睡眠麻醉期间）切除肿块。所有手术均由同一名外科医生（L.B.）在第一作者（M.R.）的帮助下进行标准化。

　　切除范围

　　EOR对应于肿瘤体积相对于术前体积的百分比，即术前肿瘤体积-术后残余体积/术前肿瘤容量，使用volumetricFLAIR成像进行评估。通过三位盲法研究者（M.Rossi、M.Riva和M.C.N.）使用iPlanCranial软件（BrainLAB）进行手动分割，在volumet-ricFLAIR成像上计算23个体积。任何FLAIR高信号异常都包括在损伤负荷中，以立方厘米为单位报告。当EOR等于100%时，实现了总切除。全口切除被定义为完全切除任何信号异常，术后空腔体积大于术前肿瘤体积

　　（图1）。为了量化超全切除术，在手术后2个月，使用MRI上的iPlan颅骨软件手动分割计算手术腔的体积，并将该体积与术前肿瘤体积进行比较。根据EOR将25名患者分为3组（图2）。

可行性和一般安全性

　　通过计算实现超全切除的病例数量来评估可行性；测量手术时间（从切口到闭合）；测量标测时间（执行皮层/皮层下标测的时间）；以及在患者疲劳或地图流产（由于患者不舒服或协作减少）的清醒阶段发生。通过评估即刻（手术第一周新发）和永久性（术后1个月持续）神经功能缺损的数量、术中并发症的发生（如腔内出血或缺血）和手术死亡率来评估总体安全性。

　　影响超全切除的因素

　　在可能与实现超全切除相关的因素中，调查了以下因素：1）与患者相关的因素（年龄、性别、临床病史持续时间、偶然发现、癫痫病史、惯用手）；2）通过评估术前常规MRI可减少的与肿瘤相关的因素（位置、体积、半球优势、皮质或皮质下功能部位的受累、肿瘤顺序[明确或弥漫性]，以及胼胝体受累）；3）术中因素，如皮质下功能边界的位置（在肿瘤内部、肿瘤处或外部），或先前的活检或复发；4）综合分子/组织学诊断、组织学分级和IDH1突变。

　　临床病史持续时间分为＜或＞6个月。癫痫病史分为局灶性（与肿瘤功能部位相关，如原发性运动皮质肿瘤中的运动性杰克逊氏症）或一般性（包括局灶性，然后是一般性）。用爱丁堡惯用手调查问卷对惯用手进行评估。根据较累及的肺叶（如顶叶等）确定肿瘤位置。额侧组包括前（极性）和后（腹侧运动前、背侧运动前，辅助运动和纯运动）胶质瘤；边缘旁肿瘤主要包括脑沟胶质瘤。通过FLAIR评估肿瘤边界，并将其称为清晰或高度不规则。通过术前FLAIR成像计算与主要神经功能（如运动、语言、视觉、视觉空间等）相关的肿瘤和脑解剖部位之间的距离；当距离<5mm时，25个部位被视为浸润。在术前FLAIR成像中，当肿瘤到达或累及胼胝体时，胼胝体视为浸润。

　　超全切除程度的评估

　　手术腔和术前肿瘤体积之间的比率定义了超全切除的程度，以百分比值表示。还研究了超全切除程度与肿瘤体积之间的关系。空腔塌陷被定义为手术空腔因切除、CSF排水和重力引起的脑体积改变而发生的任何变化或变形。在深部（如边缘旁）或后部（如顶叶或颞叶后部）位置，由于重力的影响，与前部位置相比，腔静脉缩窄应更明显。因此，我们评估了空腔塌陷对不同部位超全切除程度计算的影响。

　　功能结果的详细分析

　　对满足以下标准的一组患者进行功能结果分析：1）术前和术后容积MRI的可用性；2）提高采收率≥100%;3）完整的临床病史，关于癫痫发作和控制、抗癫痫药物（AED）、神经功能缺损和其他治疗（既往手术、辅助CT）的全面术前和术后信息；4）全分子数据；5）术前、术后5天和1-3个月进行神经心理评估；以及6）全球绩效状态的可用性，以及重返工作岗位的能力和时间。其中60名患者的1年神经心理学数据和生活质量评估也可用。

　　神经心理学特征评估

　　用theMilanoBicocca电池评估神经心理学特征。评估了20项语言、记忆、实践能力、注意力和执行功能以及流畅智能。根据患者年龄和教育水平校正每次测试的分数，以获得正常的量化值，并将其转换为5个值的等效分数，从0到4（0=病理性，1=正常表现的下限，2-4=不同程度的正常表现）。根据对照人群中观察到的分数分布，将校正分数划分为五个不同区域，每个区域对应一个等效分数；第一个区域（等效分数=0）对应于对照人群中观察到的较差第5百分位结果，而另一端的区域（等效得分=4）对应于中位数和较大分数之间的对照人群中的校正分数。其他三个区域（1、2和3）定义在这两个极端区域之间，以便观察到的校正分数范围在正态性参考阈值和中值之间均匀分布。等效分数的这种转换允许不同受试者之间的测试分数比较。

　　全球绩效和生活质量评估

　　通过使用认知、癫痫活动和控制、症状严重程度和负担、神经功能恶化、整体性能状态以及恢复工作的能力和时间等指标评估整体功能结果。对于生活质量的详细评估，60名患者可获得生活质量评估和医院焦虑抑郁量表。

　　统计分析

　　为了评估肿瘤切除的可行性与一些假定的风险因素之间的相关性，将切除分为3个级别中的1个：部分/次全、全和超全。考虑了一个多项式回归模型（以全胃切除为基线）。对于每个受试变量，使用两个优势比（OR）来表达结果：一个考虑超全肝全切除的优势比，另一个考虑部分/次全切除与全切除的对比优势比。根据似然比检验，如果没有证据表明存在差异，则将两个OR归为一个，表明临床相关性降低。使用单变量多项式回归对多变量回归模型中要考虑的变量进行初始筛选。较后，拟合了一个多变量、部分无约束的多项式logistic模型。

　　回归分析用于研究肿瘤体积和腔体积之间的相关性。使用位置、比例和形状的一般化加性模型，不仅允许均值，还允许方差服从协变量，使用样条函数考虑可能的非线性影响。该模型允许我们根据肿瘤体积估计腔体积分布的相关百分位数。采用Akaike信息准则（AIC）选择样条复形。调整后的确定系数（R2）用于评估回归方程解释的变化。自举也被用来解释R2中的运算时间。模型选择阶段（选择样条基的数量）不包括在自举验证中。

　　在比较岛叶或壁叶与额叶分配时，为了评估超全切除程度的差异，使用ANCOVA对肿瘤体积和位置进行评估，回归空洞和肿瘤体积之间的差异。为了评估切除术与患者表现的相关性，以切除组（总与超总）为自变量，采用方差分析对定量变量进行分析。定性变量采用logistic回归分析，切除组为独立变量。

　　关于神经心理学测试分析，所有测试结果被归类为异常（等效分数0或1）或正常。然后使用logistic回归评估与切除组的相关性。由于在不同时间点的随访评估中重复了神经心理测试，因此采用了随机系数模型。测试反应的随机成分通过允许截距在患者和测试之间变化来建模。因此，每个领域的测试中出现缺陷的概率被建模为随机截距广义线性模型，患者和测试作为聚类变量，随访时间点、切除组及其相互作用作为固定效应。平均估计术前体积和组织学分子分布对每个区域的影响，并与评估时间相互作用。

　　研究结果

　　在分析期间，449名被假定为LGG的放射诊断患者连续入院，他们是切除手术的候选患者。患者的临床、放射学和术中特征列于表1。94.5%的患者（表2）使用睡眠-清醒-睡眠麻醉进行语言、认知、触觉和视觉映射。睡眠麻醉用于小的、非优势的前颞极肿瘤切除，其中皮质下运动标测确定了切除的中间边缘。综合诊断显示51.4%的病例为少突胶质瘤，48.6%为星形胶质瘤。79.5%的病例诊断为低分级。在高级别肿瘤中（20.5%），大多数为III级（18.7%）。IDHl突变检出率为91.1%，野生型为8.9%。

　　全切除术的可行性和总体安全性183例患者（40.8%，95%可信区间[CI]35.9%-46.0%），145例患者（32.3%，95%置信区间27.4%-37.5%）行全切除术，其余患者（n=121）行次全/部分切除术。两组间整体手术时间和/或映射（皮质/皮质下）时间无显著差异。在清醒手术期间（手术的主要阶段），所有组的患者疲劳程度较低且相似（<1%），未观察到地图流产（表2）。

　　为了评估安全性，在所有切除组中，我们分析了即时或永久性神经功能缺损和手术相关并发症的发生率（表2）。急性手术后功能结果评估显示有新的缺陷（如言语减少、行动迟缓），并在1-2周内恢复。所有切除组的永久性神经功能缺损发生率均较低，但与全切除组或全切除组相比，亚全切除/部分切除组的患者永久性神经功能障碍发生率显著较高（分别为6.6%对0.55%和0.68%，p<0.001；表2）。未观察到术后死亡率。

　　超全切除术的成就

　　评估了各种参数的影响（表3）。在与患者相关的因素中，少数患者出现了左撇子和意外发现，并被排除在分析之外。

　　考虑到单变量回归分析，SEX、受影响半球、邻近雄辩部位和肿瘤体积与任何切除组的相关性均不显著。这些变量不包括在多变量回归中。在临床变量中，临床病史持续时间超过6个月与超全切除的实现密切相关，即临床病史>6个月的患者进行超全切除与全切除的可能性约为临床病史<6个月患者的24倍。关于手术前的癫痫发作，该参数与临床相关性较小，因为在部分/次全与全切除以及超全与全切的实现方面，全身性与局部性癫痫发作的OR非常大。在成像参数中，胼胝体受累与部分/次全切除与全切除的几率更大相关，而没有证据表明与全切除与超全切除的机率相关。与肿瘤边界的相关性不具有临床相关性。关于肿瘤位置，额叶和颞叶肿瘤达到全切除或超全切除的可能性较高，但全切除组和超全切除组之间无显著差异。

　　岛叶位置进行超全切除的几率小于额叶位置的几率，但在全切除组和超全切除组之间没有显著差异。顶叶位置与超全切除的几率较小（0.26）相关。在组织学/分子学参数中，IDH1突变不显著，而LGG和少突胶质细胞瘤cor的诊断与超全切除相关。至于手术参数，超全切除似乎与肿瘤边界外所有功能性病变的识别完全相关，而先前的活检或复发与临床无关。

　　全切除程度

　　通过比较术前FLAIR成像上的肿瘤体积和术后FLAIR成像下的手术腔体积，计算超全切除程度。超全切除的程度中位数320.2%。考虑到肿瘤体积和空洞体积之间的相关性，使用Ingaic选择了具有3个样条基的回归模型。调整后的R为0.63，修正为乐观。这种关联是显著的（图3）。

　　为了评估空腔塌陷对超全切除程度计算的影响，我们将在深部（如边缘旁）或后部（如后部）观察到的超全切除度测量值与在前部观察到的测量值进行了比较，前者在理论上更为关键，后者空腔塌陷的影响不太明显。在深部位置，没有证据表明与额叶位置相关的超全切除程度存在显著差异（平均差异7.82，p=0.31），且与肿瘤体积无关。受影响的半球也观察到了同样的情况（平均差异10.34，p=0.14）。

　　对功能结果的影响

　　对一组进行了全切和超全切的患者进行了功能结果影响分析，我们为这些患者在手术前、手术后即刻和随访的特定时间点提供了一整套神经心理特征和生活质量数据。该库包括100名患者，具有可比的临床和肿瘤参数（表4）。

　　讨论

　　这项工作解决了不同的问题：1）LGG超全切除在临床实践中的可行性；2）与其成就相关的因素；3）达到的超全切除程度；4）程序的一般安全性和功能影响。

　　第一个问题涉及对上切除术的主要批评，即通常认为只有少数情况下，在非常有利且不具有批判性说服力的位置，上切除术才可行。我们回顾了所有在5年内连续入院的LGG的假定放射诊断病例，以及以达到功能边界为目标的切除手术候选人，无需任何先验选择。在这个大系列中，32.3%的病例达到了超全切除，40.8%的病例实现了全切除。这些数据表明，当使用功能性方法时，可以在临床常规中考虑数量的患者中实现超全切除。

　　第二个问题涉及确定与实现全子宫切除术相关的假定因素。我们调查了与患者或临床病史相关的参数，其他可从术前常规MRI推断的参数，其它可在术中获得的参数，以及其他与肿瘤相关的参数。并没有证据表明这和术前的临床特征或衰老因素有关。肿瘤体积、多发部位的邻近程度或肿瘤边界外观的影响与临床无关。相反，超全切除的成功与长达6个月的临床病史、低级别胶质瘤的组织学诊断和少突胶质细胞特征相关。关于位置效应，额叶和颞叶肿瘤达到全切除或超全切除的可能性较高，但没有证据表明全切除组和超全切除组之间存在显著差异。综合考虑，这些数据表明，在肿瘤中可以实现超全切除，其中长期的临床病史和缓慢的肿瘤生长诱导肿瘤区域中存在的皮质下网络的高度功能重组。这种高度功能重塑的存在，在手术时识别MRI可见肿瘤边界之外的所有功能边界，另一个强烈表征超全切除病例的参数。在可实现超全切除的患者中，与其他切除相比，该手术不需要更长的手术或标测时间，与患者更高的疲劳度无关，但取决于功能性骨折相对于MRI可见肿瘤边缘的位置，这一事实证实了这种高功能性网络再平衡的存在。

　　第三个问题涉及超全切除的程度。当超全切除可行时，可切除肿瘤周围实质的恒定量（中位数320%），与位置或受影响的半球无关。尽管术前肿瘤体积不影响实现全切与全切的机会，但切除的组织量与肿瘤体积相关，随着肿瘤体积的增加，切除的组织数量逐渐减少。这并不奇怪，因为肿瘤体积越大，可能在肿瘤边缘发现的功能网络数量就越大。

　　第四个问题涉及程序的安全性。分析没有显示切除组之间存在显著差异的证据，总体而言，所有切除都是安全的。新的即时缺陷率相当高，与达到的EOR无关，正如在皮层下始终达到功能边界时所预期的那样。大多数赤字在几周内恢复。手术相关并发症的分析也支持了手术的安全性。在部分或次全切除中记录的缺损或并发症的发生率较高，这表明肿瘤在手术腔中的持续存在可能使患者面临即时或延迟的并发症。

　　“通过详细的神经心理学和生活质量评估来评估对功能结果的影响。考虑到调查的复杂性，在与临床和影像学变量相当的患者亚组中进行了分析。总体而言，在所有认知测试中，由宾夕法尼亚州全切组和超全切组患者的得分均值模式非常相似：从术前阶段的可比得分开始，两组患者在第一周都出现了显著下降，随后在1个月时基本恢复。在3个月时，大多数患者能够重新开始工作和正常生活。在1年评估中获得的分数进一步证实了这种积极的恢复趋势，其中患者报告的分数与术后1-3个月观察到的分数相等或更好。女性的语言恢复速度更快，这可能与她们大脑中更双边的语言束组织有关。在全球范围内，这表明两种蟑螂都保持了长期和高水平的认知表现。相反，在癫痫发作控制率方面观察到了差异。超总量组癫痫发作次数和频率持续下降。在这种情况下，获得癫痫控制所需的抗癫痫药物数量也较低，这表明切除肿瘤周围的脑实质（可能位于刺激区）可提供更好的癫痫长期控制，特别是在长期顽固性癫痫的情况下。

　　目前的研究有局限性。扩展后方交会的远距离功能边界的实现增加了扩展当前映射测试的需要，增加了检测复杂认知功能的更复杂测试。类似地，神经心理学测试应添加一个更完整的评估，以探索整体生活质量和心理肿瘤特征。

　　再切术后，特别是在某些位置，如术后，手术腔可能塌陷，这一事实可能低估了实现超全切除的病例数量，并在全球范围内降低了其程度。通过应用较常用的计算方法计算超全反截面的程度。在这种情况下，前后位置之间的超全切除程度没有差异，并且不取决于肿瘤体积或受影响的半球。可以应用其他方法进一步探索这一点。

　　结论

　　在全球范围内，这是第一份描述LGG超全切除术在常规实践中的可行性和安全性的报告。达到超全切除的能力显然取决于单个患者大脑的功能重组水平，并由长期的临床病史预测。
 

• 文章标题：低级别胶质瘤可实现超全切除吗？可行性、假定因素、安全性和功能结果研究
• 更新时间：2022-08-11 17:37:45