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颅咽管瘤的治疗新方法:颅咽管瘤分子靶向药物研究进展

编辑:INC|发布时间:2020-12-29 14:43|点击次数:
CTNNB1基因突变可使β链蛋白磷酸化和降解受阻,导致细胞核质内β链蛋白沉积,进一步激活WNT/β-连环蛋白(β-catenin)信号转导通路,导致肿瘤发生。绝大多数釉质表皮型颅咽管瘤患者还...

  根据2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类第四版修订版,颅咽管瘤属WHOⅠ级肿瘤,组织学分型可以分为釉质表皮型颅咽管瘤(ACP)和乳头型颅咽管瘤(PCP)。两种分型在临床易发人群、病理组织学特征和遗传改变方面均有显著差异。釉质表皮型颅咽管瘤临床更常见,发病年龄呈双峰分布,高峰发病年龄为5 ~ 15岁和45 ~ 60岁,亦可见于任何年龄段,甚至新生儿期,常呈现明显的囊性变、钙化;乳头型颅咽管瘤好发于40 ~ 55岁成年患者,儿童患者罕见,且囊性变和钙化少见。分子生物学研究提示,颅咽管瘤的两种组织学分型是基于遗传学和表观基因学差异导致的,这些差异既有助于明确病理分型,更为颅咽管瘤的分子靶向治疗提供了理论基础,开辟了靶向治疗的前景。

颅咽管瘤治疗新方法

  目前认为,釉质表皮型颅咽管瘤与CTNNB1基因外显子3点突变相关。CTNNB1基因突变可使β链蛋白磷酸化和降解受阻,导致细胞核质内β链蛋白沉积,进一步激活WNT/β-连环蛋白(β-catenin)信号转导通路,导致肿瘤发生。CTNNB1基因突变小鼠模型亦证实该基因突变可以导致釉质表皮型颅咽管瘤的发生。釉质表皮型颅咽管瘤发生路径上的分子谱可以显示潜在的治疗相关信号转导通路,有助于小分子抑制剂进行靶向治疗。例如,维莫德吉是经美国食品与药品管理局(FDA)批准的SHH信号转导通路抑制剂,目前已成功用于髓母细胞瘤和基底细胞癌的临床治疗,研究显示,维莫德吉可能对釉质表皮型颅咽管瘤治疗有效;特异性MEK抑制剂曲美替尼通过抑制丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)信号转导通路,减少釉质表皮型颅咽管瘤细胞数目,降低肿瘤细胞增殖能力并促进细胞凋亡。绝大多数釉质表皮型颅咽管瘤患者还存在β-catenin基因突变,激活WNT通路并引起MEK/ERK通路改变,使肿瘤细胞获得更强的增殖侵袭能力,导致釉质表皮型颅咽管瘤的发生,虽然靶向β-catenin基因及其下游MAPK通路的药物尚未进入临床试验阶段,但在体外研究中疗效显著,有望成为临床治疗的新靶点。

  目前仅在乳头型颅咽管瘤中发现BRAF V600E基因突变,尚无其他基因突变或基因组畸变。BRAF蛋白是MAPK信号转导通路的上游调控因子,调节多种生理过程,在肿瘤细胞中表达上调,导致乳头型颅咽管瘤的发生。大多数乳头型颅咽管瘤患者存在BRAF V600E突变并进一步激活下游RAS/Raf/MEK/ERK信号转导通路。研究显示,MAPK通路上表达增多的乳头型颅咽管瘤细胞也高表达磷酸化细胞外信号调节激酶1/2(pERK1/2)和SOX2,表明此类细胞是未分化的前体细胞。约90%增殖的乳头型颅咽管瘤细胞是SOX2+pERK1/2+细胞群,表明MAPK通路上高表达的乳头型颅咽管瘤细胞有较强的增殖能力,但其分化潜能减弱。上述研究提示,正常垂体组织SOX2干细胞可能通过BRAF基因突变而激活MAPK通路,进而转化为乳头型颅咽管瘤细胞,导致肿瘤发生,为BRAF抑制剂(如达布非尼和维罗非尼)和MEK抑制剂(如曲美替尼和考比替尼)治疗乳头型颅咽管瘤提供了理论依据。来自美国的Ⅱ期临床试验(www.ClinicalTrial.gov,试验编号:NCT03224767)旨在探讨联合应用维罗非尼和考比替尼治疗BRAF基因突变的乳头型颅咽管瘤的安全性、耐受性和药代动力学,目前正在进行中。

  颅咽管瘤的治疗仍是神经外科和内分泌科医师的最大挑战之一,除手术治疗和放射治疗外,尚无其他有效治疗手段,部分患者预后不良。颅咽管瘤的特异性基因突变扩大了治疗的选择性,为新型分子靶向药物进行个体化治疗提供了依据,但仍需进一步的转化研究和多中心临床试验,以评价相关分子靶向药物的疗效。

  参考资料:LIU Xiao-hai, LI Ming-chu, CHEN Ge. Treatment dilemma of craniopharyngioma and its molecular targeted therapy[J]. Chinese Journal of Contemporary Neurology and Neurosurgery, 2020.

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