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端粒酶相关基因的遗传变异与脑胶质瘤患者的诊断年龄较高有关

编辑:INC|发布时间:2020-12-09 17:09|点击次数:
虽然低级别星形细胞瘤和少突胶质成分的肿瘤预后较好,但随着时间的推移,这些肿瘤都进展为高级别胶质瘤...

  胶质瘤是成人常见的中枢神经系统癌症,预后一般较差。胶质母细胞瘤是最常见和最具侵袭性的胶质瘤,在目前的标准治疗下,患者的平均生存时间只有15个月。虽然低级别星形细胞瘤和少突胶质成分的肿瘤预后较好,但随着时间的推移,这些肿瘤都进展为高级别胶质瘤

脑胶质瘤

  神经胶质发育是一个复杂的多方面的过程,同时受到遗传和获得性遗传变异的影响。7个基因的胶质瘤风险位点已在全基因组关联研究中得到证实。由于在胶质细胞相关遗传癌症综合征中的突变(TP53, CDKN2B/ANRIL)或在胶质瘤肿瘤中的突变(TP53, CDKN2B/ANRIL, EGFR),在之前与胶质细胞发育有关的基因中发现了其中几个风险位点。在全基因组关联研究之前,涉及端粒酶结构和功能的2个基因(TERT[端粒酶逆转录酶]和RTEL1[端粒延长解旋酶1])中的9个风险位点并未涉及胶质发育,但在90%的人类癌症中都观察到了端粒酶的激活。端粒在染色体末端起着保护帽的作用,但在有丝分裂时端粒逐渐缩短。端粒的耗尽最终导致复制性衰老,限制了细胞的增殖能力。端粒酶是一种可以在端粒上增加DNA序列重复的酶,当端粒酶被激活时,分裂的细胞就可以替换丢失的端粒DNA并继续增殖。

  TERT是人类端粒酶的关键成分,而RTEL1是维持端粒酶依赖性的端粒有效延长所必需的。在不能通过激活端粒酶来维持端粒长度的肿瘤中,有个肿瘤的一个显著子集激活了二级途径:选择性端粒延长(ALT)。遗传更多胶质瘤风险等位基因可能会降低胶质瘤患者的诊断年龄,通过减少个体必须获得的体细胞突变数来启动肿瘤形成,或者促进这些突变的积累。为了研究这一点,我们检查了来自加州大学旧金山分校和梅奥诊所的胶质瘤患者中已知的胶质瘤风险位点与诊断年龄的关系。

  在之前的全基因组相关性研究中,我们对高加索胶质瘤患者进行了7个与胶质瘤风险相关的基因单核苷酸多态性(SNPs)基因分型,包括TERT、EGFR、CCDC26、CDKN2B/ANRIL、PHLDB1、TP53和RTEL1的变异。还计算了组织学亚组间的相关性,按肿瘤idh突变状态分层,并在研究位点合并。在病例对照中还检查了年龄和风险snp之间的相互作用。材料和方法研究人群本研究包括来自UCSF(1434例,1114例对照)和梅奥诊所(852例,789例对照)的欧洲血统胶质瘤患者和对照组。两家参与机构均获得机构审查委员会批准,并获得受试者知情同意。病人招募方法已在其他地方详细描述。15例病理检查如前所述。

  值得注意的是,在我们的案例样本中,rs2736100 (TERT)和rs6010620 (RTEL1)的风险等位基因频率大于50%。尽管rs2736100增加了肺癌、睾丸生殖细胞癌和胶质瘤的风险,该风险变异在高加索人HapMap样本中的等位基因频率为52.7%。RTEL1中的Rs6010620在高加索人HapMap样本中风险等位基因频率更高,为75.7%。尽管与这些变异相关的肿瘤疾病大部分是后生产性的,因此风险等位基因不太容易被选择,但拥有如此高的癌症风险等位基因频率并不常见。考虑到端粒酶相关基因的变异可能增加个体的寿命,但也可能以一种抵抗肿瘤抑制的方式增加细胞寿命,正选择压力和负选择压力都可能影响这些位点的等位基因频率。由于一些癌症与TERT snp相关,并且近90%的肿瘤激活端粒酶,了解这些基因在癌变中的作用是至关重要的。我们的数据表明,有大量TERT和RTEL1风险snp的患者在以后的生活中会发展成胶质瘤。这些结果表明,这些肿瘤通过基于端粒的规范机制维持端粒,与肿瘤早期出现的ALT机制不同。因为基于端粒的癌症疗法目前正在进行临床试验,我们的研究结果可能也有助于确定哪些患者

  参考文献:Doi:10.1093 / neuonc / not051

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