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TERT和TERC附近的变体会影响端粒长度,与高胶质瘤风险相关

编辑:INC|发布时间:2020-12-09 17:11|点击次数:
虽然缺乏星形胶质细胞端粒长度与LTL的数据,但个体端粒长度在各组织间高度相关...

  胶质母细胞瘤是常见和具侵袭性的胶质瘤,平均存活时间只有15个月。遗传和获得性遗传变异都会影响胶质发育。以往的胶质瘤GWAS已经确定了7个风险位点,包括两个参与端粒动力学的邻近基因(TERT和RTEL1)。TERT启动子的体细胞获得性突变增加了TERT的表达,在约75%的胶质母细胞瘤中可以观察到。

胶质母细胞瘤

胶质母细胞瘤

  RTEL1附近的胶质瘤风险和LTL的相关峰值显示重叠明显少于TERC和TERT附近的峰值。事实上,与胶质瘤风险最显著相关的RTEL1 SNPs并不在LD中,而与LTL相关的顶部SNPs则不在LD中,这表明不同的因果等位基因会影响这两种表型。这一发现特别有趣,因为RTEL1蛋白与增殖细胞核抗原(PCNA)相互作用,PCNA是DNA聚合的一个加工因子。RTEL1- pcna的相互作用对于复制叉的稳定性和端粒脆性的抑制至关重要,但是,在没有这种相互作用的情况下,RTEL1仍然可以分解端粒环并抑制端粒缩短。因此,限制RTEL1-PCNA相互作用的遗传变异可能在不直接影响端粒长度的情况下影响胶质瘤的风险。增殖细胞核抗原相互作用的主题(PIP)是由外显子编码RTEL1 ,附近最重要协会信号对神经胶质瘤在我们的数据集,因为端粒维护是致癌进展和端粒长度的通用要求显示大量个人间variability端粒长度是一个有前途的癌症流行病学危险因素。平均端粒长度随着年龄的增长而减少(每年减少20 - 40 bp),并被认为是一种健康的生物标记。

  虽然缺乏星形胶质细胞端粒长度与LTL的数据,但个体端粒长度在各组织间高度相关。最近的研究表明,环境的损害会改变端粒的长度,而这些变化的大小与基底细胞的端粒长度有关。这种相关性表明,受压端粒的延长通过与典型端粒延长相同的途径发生。因此,在正常细胞和癌前细胞中,可遗传变异可能影响端粒动态。另一个靠近TERC的SNP已被证明与结直肠癌风险显著相关(lead SNP rs10936599)。结直肠癌风险的等位基因也与胶质瘤风险增加有关(OR = 1.17;和更长的端粒(P = 2.5 )。特发性肺纤维化风险已被证明与TERC (rs6793295)和TERT (rs2736100)附近的snp显著相关。在我们的数据中,这两个snp与肺纤维化风险相关的等位基因也与端粒长度显著缩短(P = 1.1 10 28和4.4 10 19)和胶质瘤风险降低(P = 2.1 和2.9)相关。这些观察结果表明,端粒长度的长短可能具有致病性,这取决于所考虑的疾病。综上所述,我们发现了一个新的TERC附近高级别胶质瘤易感性位点,并证明了TERC和TERT附近胶质瘤风险的等位基因也可能影响端粒长度。在我们的对照样本中,TERC、TERT和RTEL1附近与胶质瘤风险相关的顶级snp的风险等位基因频率都大于50%。考虑到端粒长度的增加可以预防心血管疾病,但也可能同时增加某些癌症的风险,这些等位基因可能同时受到正选择压力和负选择压力的影响。这种平衡选择强调了基于端粒的疾病易感性途径的复杂性。

  参考文献:Doi:10.1038 / ng.3004

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