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贝伐单抗联合拓扑异构酶抑制剂

栏目:神外前沿|编辑:INC|发布时间:2022-01-06 16:52|阅读: |贝伐单抗
伊利替康是拓扑异构酶1抑制剂,在DNA合成过程中诱导DNA单链断裂,解旋DNA双链结构,防止单链断裂再连接,达到细胞毒性的目的。伊利替康是复发胶质母细胞瘤的早期药物之一...

  贝伐单抗联合拓扑异构酶抑制剂。伊利替康是拓扑异构酶1抑制剂,在DNA合成过程中诱导DNA单链断裂,解旋DNA双链结构,防止单链断裂再连接,达到细胞毒性的目的。伊利替康是复发胶质母细胞瘤的早期药物之一。首次诊断的胶质母细胞瘤患者联合治疗方案是伊利替康+以贝伐单抗为主要化疗药物或伊利替康+贝伐单抗+Stupp方案,对照组主要采用Stupp方案。在三项随机对照研究中,两项以6个月无进展生存率为主要终点事件,支持贝伐单抗联合伊利替康在无进展生存期中的积极作用,但低于贝伐单抗联合替莫唑胺方案。

  影像学对肿瘤的虚假进展没有标准,以无进展生存期为主要终点事件的可能结果是主观的。在不良事件中,患者消化系统毒性发生率较高,如腹泻、口腔炎、消化道穿孔等,1例死亡。复发胶质母细胞瘤患者的联合治疗方案是伊利替康+贝伐单抗。

  根据Gilbert等单中心的随机对比试验,贝伐单抗+伊立替康与贝伐单抗+替莫唑胺的生存时间相似,数据与其他前瞻性研究结果基本相似,贝伐单抗+替莫唑胺在总生存期较好。贝伐单抗+替莫唑胺无意外,不良事件多为低级,患者可耐受。

  贝伐单抗联合亚硝基脲类。

  亚硝基脲属于细胞周期非特异性药物,用于胶质母细胞瘤治疗的药物有依赖泊苷、洛莫司汀等,其中洛莫司汀脂溶性好,可通过血脑屏障,常用于复发患者的救治。Taal等研究以9个月的总生存率为首要终点,结果表明贝伐单抗+洛莫司汀(87%)明显高于贝伐单抗单药(38%)和洛莫司汀(43%)。

  贝伐单抗联合洛莫司汀治疗的骨髓抑制增加,尤其是血小板减少。为了减少贝伐单抗应用的不良事件,Weathers将治疗方案调整为贝伐单抗(5mg/kg,3周1次)+洛莫司汀。结果表明,两组没有进展生存期和总生存期,但进一步证实贝伐单抗联合洛莫司汀有明显的骨髓抑制作用。

  贝伐单抗联合mtor通路抑制剂。

  MTOR是近年来靶向治疗研究的一个重要方向,作为许多信号转移通道聚集的作用目标。目前,已完成的第二阶段临床试验仅为依维莫司,为西罗莫司。首次诊断的胶质母细胞瘤患者客观缓解率为61%,6个月无进展生存率为73%,无进展生存率为11.3个月,类似于贝伐单抗+Stupp方案数据。与贝伐单抗相关的不良事件发生率较低,如高血压(14%)、静脉血栓塞(13%)、蛋白尿(5%)等;与依维莫司相关的发生率较低,如肺炎(7%)、口腔粘膜炎(5%)、高脂血症(4%)等。

  复发胶质瘤母细胞瘤MTOR抑制剂和贝伐单抗的临床研究较少,只有13例患者被纳入西罗莫斯+贝伐单抗方案,M-PFS(8周)和M-OS(15周)未能证实联合治疗方案的优势。

  简而言之,MTOR抑制剂作为胶质母细胞瘤临床研究的化疗目标,其作用机制和疗效尚未明确,预计新一代药物的开发和试验。

  贝伐单抗联合EGFR通路分子靶向药物。

  EGFR信号通路的分子靶向治疗药物包括小分子酪氨酸激酶抑制剂(如厄洛替尼)和单克隆抗体(如EGFR-西妥昔单抗),在临床前得到了广泛的评价,但贝伐单抗参与的联合治疗方案较少。胶质母细胞瘤联合治疗的第一个诊断是厄洛替尼+贝伐单抗+Stupp,59例患者生存13.5个月,总生存18个月,略高于贝伐单抗+Stupp,但由于病例较少,需要纳入大样本患者进一步观察。与厄洛替尼相关的不良事件包括皮疹和腹泻。

  胶质母细胞瘤复发患者的治疗方案包括厄洛替尼+贝伐单抗、西妥昔单抗+贝伐单抗+伊立替康。厄洛替尼+贝伐单抗方案6个月无进展生存率为29.2%,无进展生存期为18周;西妥昔单抗+贝伐单抗+伊立替康方案无进展生存期为25.5周,中位总生存期为27周,均低于贝伐单抗其他联合治疗方案。

  贝伐单抗和MET通路单克隆抗体药物。

  c-met属于受体酪氨酸激酶家族,常在上皮细胞中表达,多与天然配体肝细胞生长因子(HGF)结合,通过细胞内的各种信号转导维持正常的生理功能。HGF/c-met异常在大多数已知肿瘤中较为常见,胶质母细胞瘤c-met表达水平高于低水平胶质瘤,近年来已成为靶向治疗方向。

  复发胶质母细胞瘤评价奥纳妥珠单抗+贝伐单抗的疗效和安全性。患者无进展生存期(3.9个月)较低,但亚组分析发现HGF高表达组无进展生存期可达6.1个月,提示治疗方案有效性;不良事件周围水肿(44.6%),低蛋白血症(12.3%)发病率较高。需要注意的是,该通道的其他抑制剂大多处于一期临床研究中,其耐药性机制的研究发现了几种关键蛋白质,如成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、环氧化酶2(COX2)等。

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