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胶质母细胞瘤(GBM)分子分类方法的比较

编辑:INC|发布时间:2020-12-30 09:57|点击次数:
最近的数据揭示了遗传/基因组/表观遗传学特征的异质性,揭示了多种旨在根据驱动最具有攻击性的细胞成分的关键分子事件对肿瘤进行分类的方法,开发针对性靶向治疗...

  胶质母细胞瘤(GBM)是成人中最具侵袭性和最常见的一种脑癌。胶质母细胞瘤的特点是生存率较低(即的总中位生存时间为1年),的肿瘤异质性非常高,缺乏有效的治疗方法。目前的治疗标准是最大限度的手术切除,然后是放疗,同时辅助化疗。最近的高通量遗传学、基因组学和表观遗传学数据提供了关于胶质母细胞瘤发生和进展的分子机制的全面观点。根据驱动最具攻击性细胞成分的关键分子事件,已经开发了多种方法来对肿瘤进行分类,以便针对个别亚型开发靶向疗法。然而,由于瘤内分子异质性的复杂性,针对特定突变或亚型的靶向或定制治疗基本上失败了。大多数肿瘤对治疗产生耐药性并很快复发。

胶质母细胞瘤

  多项研究表明,癌症干细胞存在于多种类型的癌症中,包括胶质母细胞瘤。肿瘤干细胞具有自我更新、多能性、干细胞标记物表达和体内肿瘤生长等特点。与此观点一致的是,已经分离出的肿瘤起始胶质母细胞瘤干细胞(GSCs)保留了胶质母细胞瘤患者肿瘤中发现的特定遗传和表观遗传改变。当这些细胞被植入啮齿动物的皮质时,会产生带有亲代胶质母细胞瘤分子标记的肿瘤。重要的是,GSCs的放射耐药和化疗耐药最终导致肿瘤复发,这提示在治疗过程中应明确靶向GSCs,以降低肿瘤复发的风险。最近对胶质母细胞瘤的单细胞测序研究表明,瘤内细胞异质性可以部分解释为肿瘤干细胞产生的肿瘤细胞层次。因此,基于患者来源的GSC分离物的分子亚型可能导致更有效的亚型特异性治疗。在本文中,我们回顾了胶质母细胞瘤的分子改变和分子分型方法以及原发和复发肿瘤的亚型可塑性,强调了进一步药物开发的潜在靶点的临床相关性。

  GBM的分子亚型、临床意义和靶向治疗具有相同组织病理学分类的GBM在临床结果和治疗反应方面可能表现不同。GBM的分子模式可以部分解释临床结果和预测治疗反应。因此,了解GBM肿瘤发生和进展的分子机制可以提供诊断和预后信息,并可能有助于开发诊断和治疗的新方法。最近的大规模基因组和表观基因组研究(如癌症基因组图谱,TCGA)表明,GBM是一种异质性疾病,强调了个性化医疗的重要性。在这里,我们总结了最近在GBMs分子分型方面的努力,重点是对预后和临床决策的影响。

  虽然GBM的分子图谱现在已经很清楚,但关键基因或标记的临床应用仍然有限。目前,针对GBM的分子靶向治疗和基因治疗等多项临床试验正在进行中,有些已经完成。基于BRAFv600突变、NF1突变、EGFR基因扩增和EGFRvIII突变的靶向治疗被报道。近年来,免疫疗法在利用宿主免疫系统的力量来对抗癌细胞方面的有效性已经在许多类型的癌症中得到证实。广泛的免疫治疗方法,包括有针对性的疫苗的前列腺酸性磷酸酶Provenge[78],人源化单克隆抗体对细胞毒性t淋巴球antigen-4 (CTLA-4)免疫检查点,和编程的封锁死亡1 (PD-1)及其配体PD-L1已经被批准用于治疗前列腺癌、黑色素瘤和膀胱癌。对于GBM,正在进行的树突状细胞疫苗、过继t细胞疗法和免疫检查点抑制剂的临床试验报告了令人鼓舞的结果,这表明免疫疗法是一种超越手术、放疗和化疗的治疗GBM的新疗法。胶质瘤细胞的内在特征/亚型和肿瘤微环境信号是否影响免疫治疗反应值得进一步研究。最近,FDA批准电场疗法(称为肿瘤治疗场或ttfield)作为一种治疗复发性和新诊断的胶质母细胞瘤。TTFields引起有丝分裂中期到后期纺锤体中微管亚基的错位,以及在末期细胞内大分子和细胞器的电泳运动,干扰细胞分裂。被TTFields定位的分子机制与被定位的分子机制相似BUB1BR/S分类基于。通过全基因组转录组研究TTFields的分子靶标,并将其与用于分类BUB1BR/S的基因签名进行比较,以评估BUB1BS/R GBM亚型与TTFields治疗反应之间的任何关联,这将是一项很有意义的工作。

  参考文献:Doi:10.1016 / j.semcancer.2018.07.006

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