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GAM对胶质瘤的影响

编辑:INC|发布时间:2021-11-09 13:51
GAM对胶质瘤的影响,GAM在胶质瘤的发展中发挥非常重要的作用,一项模拟胶质瘤生长的实验报道:在模拟胶质瘤生长早期的2D共培养实验中,GAM表现出吞噬能力,并对胶质瘤细胞产生杀...

  GAM对胶质瘤的影响,GAM在胶质瘤的发展中发挥非常重要的作用,一项模拟胶质瘤生长的实验报道:在模拟胶质瘤生长早期的2D共培养实验中,GAM表现出吞噬能力,并对胶质瘤细胞产生杀伤作用;而在用于模拟胶质瘤恶性阶段的3D共培养实验中,GAM失去吞噬活性,从促炎和激活的形式转变为免疫抑制状态,有助于胶质瘤的生长、迁移和复发。

GAM对胶质瘤的影响

  通常认为:GAM的免疫功能会在被招募到肿瘤组织时,受周围肿瘤组织的影响,由促炎表型向抗炎表型转化,对于胶质瘤特别是高级别胶质瘤的发展起促进的作用。

  1 GAM直接参与胶质瘤的进展

  GAM在胶质瘤的免疫抑制中起关键作用已是共识,但详细机制仍在探索之中。猫眼综合征临界区蛋白1(cat eye syndrome critical region protein 1,CECR1)在人体由巨噬细胞表达。最近有研究证实:由GAM分泌的CECR1既可以通过自分泌方式诱导GAM表型向M2型转变,又可以通过旁分泌激活胶质瘤细胞中丝裂原活化蛋白激酶途径,从而提高肿瘤细胞的增殖和运动能力。

  最新研究还表明:GAM可以和星形胶质细胞相互作用,通过激活星形胶质细胞的JAK/STAT通路导致大量抗炎细胞因子(如转化生长因子β、白细胞介素10和粒细胞集落刺激因子)释放,促进肿瘤组织免疫抑制环境形成,从而促进肿瘤进程。除此以外,GAM还可以与胶质瘤直接接触,促进肿瘤细胞增殖,这一接触促进机制与胶质瘤中钙离子水平升高有关,抑制钙离子途径,可以有效减少胶质瘤增殖。

  除上述机制外,GAM促进胶质瘤生长的机制与其表面的一些受体蛋白有关。神经毛细蛋白1(neuropilin 1,Nrp1)是由体内各种细胞表达的表面蛋白,研究发现:在有Nrp1缺陷的胶质瘤个体中,GAM会更多的表达促炎表型;在小鼠实验中,缺乏Nrp1的小鼠胶质瘤会因为新生血管生成减少而获得更长的生存期。

  2 GAM在其他促瘤机制中的作用

  GAM除可以与胶质瘤直接相互作用促进肿瘤进展外,还是体内一些其他促瘤机制的效应器。DNA损伤修复(DNA damage repair,DDR)通路在肿瘤的发生、进展等各方面起关键作用,但其与胶质瘤的作用机制以前并不明确,最新的一项关于DDR的研究表明:DDR通路中的关键转录因子p53介导的中期因子MDK过表达会促进GAM向M2型极化,以此促进胶质瘤的发展。

  CD30配体(CD30 ligand,CD30L)在活化的CD8+T细胞、巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞上表达,实验表明:当CD30L缺失时,会引起胶质瘤周围GAM和淋巴细胞的数量显著增加,导致GAM抗炎表型增加、胶质瘤进展加速,导致荷瘤小鼠的生存时间减少。

  以上证据提示:CD30L缺失很可能是通过影响GAM浸润和表型改变来促进胶质瘤进展。

  3 GAM参与胶质瘤的复发

  一项关于胶质瘤中GAM的免疫组织化学染色结果表明:胶质瘤组织中GAM数量随胶质瘤病理分级增加而增加,提示GAM可以促进胶质瘤复发。事实上,GAM不仅在肿瘤中心大量存在,在肿瘤周围也发现大量GAM。这些大量存在于瘤周的GAM不仅可以促进胶质瘤迁移和浸润,还可以与少突胶质细胞前体细胞一起构成肿瘤边缘微环境,为GBM提供化疗-放射抵抗,使GBM细胞获得干细胞样特征,促进和保护胶质瘤复发。

  上文中大量证据表明:浸润在胶质瘤周围的GAM免疫功能会发生改变,参与形成对肿瘤有利的免疫微环境,从而促进胶质瘤生长及复发,但复发胶质瘤是否会来影响GAM的免疫功能,目前尚无文献明确报道。

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