GAM对胶质瘤的影响-INC国际神经外科医生集团

　　GAM对胶质瘤的影响，GAM在胶质瘤的发展中发挥重要的作用，一项模拟胶质瘤生长的实验报道：在模拟胶质瘤生长早期的2D共培养实验中，GAM表现出吞噬能力，并对胶质瘤细胞产生杀伤作用；而在用于模拟胶质瘤恶性阶段的3D共培养实验中，GAM失去吞噬活性，从促炎和激活的形式转变为免疫控制状态，有助于胶质瘤的生长、迁移和复发。

GAM对胶质瘤的影响

　　通常认为：GAM的免疫功能会在被招募到肿瘤组织时，受周围肿瘤组织的影响，由促炎表型向抗炎表型转化，对于胶质瘤特别是高级别胶质瘤的发展起促进的作用。

　　1 GAM直接参与胶质瘤的进展

　　GAM在胶质瘤的免疫控制中起关键作用已是共识，但详细机制仍在探索之中。猫眼综合征临界区蛋白1（cat eye syndrome critical region protein 1，CECR1）在人体由巨噬细胞表达。最近有研究证实：由GAM分泌的CECR1既可以通过自分泌方式诱导GAM表型向M2型转变，又可以通过旁分泌激活胶质瘤细胞中丝裂原活化蛋白激酶途径，从而提高肿瘤细胞的增殖和运动能力。

　　较新研究还表明：GAM可以和星形胶质细胞相互作用，通过激活星形胶质细胞的JAK/STAT通路导致大量抗炎细胞因子（如转化生长因子β、白细胞介素10和粒细胞集落刺激因子）释放，促进肿瘤组织免疫控制环境形成，从而促进肿瘤进程。除此以外，GAM还可以与胶质瘤直接接触，促进肿瘤细胞增殖，这一接触促进机制与胶质瘤中钙离子水平升高有关，控制钙离子途径，可以合适减少胶质瘤增殖。

　　除上述机制外，GAM促进胶质瘤生长的机制与其表面的一些受体蛋白有关。神经毛细蛋白1（neuropilin 1，Nrp1）是由体内各种细胞表达的表面蛋白，研究发现：在有Nrp1缺陷的胶质瘤个体中，GAM会更多的表达促炎表型；在小鼠实验中，缺乏Nrp1的小鼠胶质瘤会因为新生血管生成减少而获得更长的生存期。

　　2 GAM在其他促瘤机制中的作用

　　GAM除可以与胶质瘤直接相互作用促进肿瘤进展外，还是体内一些其他促瘤机制的效应器。DNA损伤修复（DNA damage repair，DDR）通路在肿瘤的发生、进展等各方面起关键作用，但其与胶质瘤的作用机制以前并不明确，较新的一项关于DDR的研究表明：DDR通路中的关键转录因子p53介导的中期因子MDK过表达会促进GAM向M2型较化，以此促进胶质瘤的发展。

　　CD30配体（CD30 ligand，CD30L）在活化的CD8+T细胞、巨噬细胞、树突状细胞等免疫细胞上表达，实验表明：当CD30L缺失时，会引起胶质瘤周围GAM和淋巴细胞的数量增加，导致GAM抗炎表型增加、胶质瘤进展加速，导致荷瘤小鼠的生存时间减少。

　　以上证据提示：CD30L缺失很可能是通过影响GAM浸润和表型改变来促进胶质瘤进展。

　　3 GAM参与胶质瘤的复发

　　一项关于胶质瘤中GAM的免疫组织化学染色结果表明：胶质瘤组织中GAM数量随胶质瘤病理分级增加而增加，提示GAM可以促进胶质瘤复发。事实上，GAM不仅在肿瘤中心大量存在，在肿瘤周围也发现大量GAM。这些大量存在于瘤周的GAM不仅可以促进胶质瘤迁移和浸润，还可以与少突胶质细胞前体细胞一起构成肿瘤边缘微环境，为GBM提供化疗-放射抵抗，使GBM细胞获得干细胞样特征，促进和保护胶质瘤复发。

　　上文中大量证据表明：浸润在胶质瘤周围的GAM免疫功能会发生改变，参与形成对肿瘤有利的免疫微环境，从而促进胶质瘤生长及复发，但复发胶质瘤是否会来影响GAM的免疫功能，目前尚无文献明确报道。

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