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(胶质瘤)miRNA与胶质瘤微环境

编辑:INC|发布时间:2021-11-09 16:36
(胶质瘤)miRNA与胶质瘤微环境,随着肿瘤研究的深入,科学界逐渐意识到对肿瘤的认识不应只局限于肿瘤细胞本身,肿瘤所处的微环境也对肿瘤的恶性生物学行为具有重要的影响。对...

  (胶质瘤)miRNA与胶质瘤微环境,随着肿瘤研究的深入,科学界逐渐意识到对肿瘤的认识不应只局限于肿瘤细胞本身,肿瘤所处的微环境也对肿瘤的恶性生物学行为具有重要的影响。对胶质瘤而言,肿瘤微环境的特点又可以从两个角度去分析,一个角度是其复杂的细胞组成,包括内皮细胞、巨噬细胞、小胶质细胞;另一个角度是其独特的理化特性,例如低氧、低pH值等。胶质瘤同所处微环境之间常通过外泌体、囊泡中包含的miRNA进行交流。

(胶质瘤)miRNA与胶质瘤微环境

  不同胶质瘤微环境之间的差异,可以导致截然不同的肿瘤特点,其中就包括对化疗药物的敏感度。既往研究发现,丰富的血供是高级别胶质瘤的普遍特点,而且胶质瘤供血血管的内皮细胞相对正常脑血管而言,具有细胞核大、胞质多、核仁多等特殊表型。高级别胶质瘤来源的血管内皮细胞也表现出对化疗的不敏感,原因可能与细胞内抗凋亡基因的激活和着丝粒异常有关。miR-9在胶质瘤标本与细胞系中存在过高表达的特点。

  进一步研究发现,血管内皮细胞可以吸收来自胶质瘤外泌体中的miR-9,增强血管新生的能力。与之相反,胶质瘤细胞内过高表达的miR-107在细胞共培养实验中,会抑制人脑微血管内皮细胞的增殖、迁移等过程以及血管新生关键因子血管内皮生长因子的表达。由此可见,miRNA对胶质瘤血管新生能力的调控可能会间接影响胶质瘤对化疗的敏感度。肿瘤相关巨噬细胞是胶质瘤微环境中的另一类重要细胞成分。根据免疫表型的不同,肿瘤相关巨噬细胞分为M1极化亚型和M2极化亚型。

  在脑内存在胶质瘤时,血液中的巨噬细胞与脑实质中的小胶质细胞会向脑胶质瘤周围的微环境迁徙形成M2极化亚型的肿瘤相关巨噬细胞,诱导T细胞活化,分泌细胞外基质组成成分并刺激新生血管形成。通过分泌特殊的细胞因子,如MFG-E8、IL-6等,肿瘤相关巨噬细胞还可以诱导包括胶质瘤干细胞在内的肿瘤细胞化疗敏感度下降。而在肿瘤相关巨噬细胞的形成过程中,一系列miRNA承担着重要的上游调控作用。

  在与胶质瘤细胞共培养的条件下,以重要抑癌基因PTEN为靶基因的miR-32可促进血液单核巨噬细胞向M2型巨噬细胞转化,继而增强胶质瘤细胞的增殖与侵袭能力。miR-21、miR-451、miR-146-5p亦能以不同的途径介导M1型小胶质细胞向M2型巨噬细胞的转化。除上述细胞外,胶质瘤微环境特殊的理化性质,如低氧、低pH值,也可在一定程度调控胶质瘤的化疗敏感度。

  低氧微环境中,胶质瘤细胞内凋亡相关通路活性下降,造成细胞抗凋亡能力增强,有助于肿瘤适应化疗药物的细胞毒性作用等不利因素。例如低氧诱导下胶质母细胞瘤内miR-26a的高表达介导Bcl-2相关X蛋白(Bax)/Bcl-2相关细胞死亡因子(Bad)途径实现线粒体凋亡活动的抑制,降低替莫唑胺的细胞毒作用。

  低氧还可诱导胶质瘤细胞膜表面钙激活钾离子通道的开放,增强胶质瘤细胞的侵袭能力和化疗耐药性。此外,低氧微环境还可刺激胶质瘤以外泌体为载体释放miR-21和miR-10a,干扰机体对肿瘤的免疫机制。伴随低氧造成的应激状态,肿瘤细胞常出现无氧酵解活动,造成细胞内部及周围pH值降低。pH值下降转而又可增强P-糖蛋白通道的泵活性,降低肿瘤细胞对化疗的敏感度。

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