H3K27M组蛋白突变和胶质瘤。

　　1.H3K27M突变及胶质瘤致病。

　　组蛋白(histone)常有多种变体，分为H1.H2A.H2B.H3和H4五种亚基。主要参与基因表达的精细调节，调节方法多种多样。不同的变体有不同的功能，其中最常见的是翻译后的修改，如组蛋白甲基化和乙酰化。H3主要有H3.1.H3.2.H3.3.CENP-A(centromereproteinA、丝粒蛋白-A)和H3t(睾丸特异性组蛋白)五种变体，功能不同。H3.3有两个编码基因:H3F3A(主要编码H3变体H3.3)和H3F3B，其中H3K27M突变主要发生在H3F3AH3K27M上。不可思议的是，两个基因转录的MRNA序列不一致，但表达后的成熟蛋白质序列完全一致。组蛋白H3.3主要通过表观调节影响基因表达，主要参与细胞增殖、分化、减数分裂等生物过程。

　　最新研究发现，组蛋白H3.3特定位点H3K27M的突变与中线结构胶质瘤的发生密切相关，具有弥漫性生长明显、恶性程度高的特点。2012年，Jeremy等首次在Nature上发表了胶质母细胞瘤(GBM)中组蛋白H3基因的突变，该研究通过基因测序分析发现，儿童GBM中基因H3F3A的频繁突变占检测肿瘤样本的44%(21/48)。认为这一突变与氨基酸替换(K27M，G34R/G34V)有关，它在转录后的修改和调整中起着重要作用。通过对各种胶质瘤样本的分析，发现H3F3A突变在儿童和年轻成人丘脑、脑干等中线结构区域具有较高的特异性。随后，Wu和Dong-Anh研究了儿童弥漫性脑桥胶质瘤(Diffuseintrinsintingliomas、DIPGs)和非脑干胶质母细胞瘤(Glioblastoma、GBM)样本的基因测序研究分析发现，组蛋白H3K27M也有频发突变，认为H3K27M突变可作为DIPG或丘脑GBM的重要临床和病理分子标记。

　　近年来，经过深入研究，发现组蛋白H3.3突变中线结构(如丘脑、脑干、脊髓等。)区域胶质瘤表现极高，常见于儿童和年轻成人，呈弥漫性生长，肿瘤恶性程度极高，预后极差。相关研究表明，弥漫性中线胶质瘤中H3K27M突变的独特基因突变模式。

　　2.组蛋白H3K27M突变效应。

　　H3.3突变效应与突变位点的重要作用有关，K27位点是常见的修饰部位。随着基因测序的发展，借助全基因外显子测序和靶向测序，在儿童DIPG和GBM中经常发现H3F3A基因突变，导致组蛋白H3上的27位赖氨酸(K27)被甲硫氨酸(methionine，M)替换(K27M)。H3K27M突变破坏了组蛋白H3甲基化修饰点，从而改变了组蛋白甲基化状态。发现H3F3A-K27M突变的DBM和DIPG患者肿瘤细胞中H3K27me3含量明显降低。将H3K27M突变基因转移到未突变肿瘤细胞的实验研究也可以观察到H3K27me3含量降低。这些结果表明，H3K27M突变会导致H3K27低甲基化，影响基因转录的稳定性，从而导致或促进癌症的发生和发展。此外，H3K27M还可以与甲基转移酶EZH2相互作用，抑制复合物2(polycombrepresivecomplex2、PRC2)的活性，进一步降低H3K27me3的含量。胶质瘤发生的重要原因之一是PRC2功能异常。因此，H3K27M突变降低了组蛋白和部分基因周围DNA甲基化水平，从而增强了基因激活效应，抑制了PRC2功能，导致相应的抑制靶基因重新激活。

　　3.弥漫性中线胶质瘤中的其他相关分子标志。

　　弥漫性中线胶质瘤主要见于儿童和年轻成人，老年胶质瘤等肿瘤很少或缺乏。除H3K27M频繁突变外，还有其他分子突变，如ATRX-DAXX(a-thalasaemia/mentartardationsyndromed和death-domainasocastedproten).TP53.BRAF.IDH1.EGFRandTERTpromoter。研究表明，在48例儿童GBM中，ATRX-DAXX突变占31%，TP53突变占54%。H3F3A/ATRX-DAXX/TP53的突变与端粒延长和特殊基因表达密切相关。相关研究发现，BRAF-V600E.H3F3AK27M.H3F3A-G34R/V和IDH1-R132H总是相互排斥。GBMH3F3A-K27M多见于中线结构，预后极差。BRAF-V600E常见于年轻GBM患者亚型，常伴有CDKN2A纯合子缺失。IDH1-R132H常见于老年患者，预后相对较好。

　　在47例弥漫性中线结构胶质瘤中，H3K27M的突变几乎完全与IDH1-R132H突变和EGFR扩增相反，很少与BRAF-V600E同时发生突变，但往往与P53的过度表达和ATRX的缺失有关。虽然上述分子在中线结构胶质瘤中有不同程度的突变，但不同部位的突变会有所不同，需要进一步研究。

• 文章标题：H3K27M组蛋白突变和胶质瘤。
• 更新时间：2021-11-15 15:13:53