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未折叠蛋白反应在GBM中的表达对GBM发生发展的影响。

栏目:神外前沿|编辑:INC|发布时间:2021-12-28 15:38|阅读: |
1、未折叠蛋白反应活性在胶质母细胞瘤中增加。 本文对体外培养的胶质母细胞瘤细胞系和正常脑组织进行RNA表达分析,研究表明:ERS、未折叠蛋白反应信号途径相关的ERS和未折叠蛋白...

  1、未折叠蛋白反应活性在胶质母细胞瘤中增加。

  本文对体外培养的胶质母细胞瘤细胞系和正常脑组织进行RNA表达分析,研究表明:ERS、未折叠蛋白反应信号途径相关的ERS和未折叠蛋白反应信号通路相关蛋白在胶质母细胞瘤中高表达,GRP78在胶质母细胞瘤细胞系和患者肿瘤标本中同样显著升高。提示未折叠蛋白反应信号通路增强的肿瘤细胞的增殖能力增强,提示未折叠蛋白反应信号通路表达水平与肿瘤细胞增殖速度呈正相关。GRP78在C6鼠胶质瘤细胞系中过度表达,对ERS及氧化应激有抑制作用。应用EPPLE等对胶质母细胞瘤患者和U87细胞系小鼠进行异位种植肿瘤的实验,发现未折叠蛋白反应的转录因子表达水平也提高了。本实验利用代谢通量13C-glucose分析,结果表明:ERS能增加肿瘤细胞对糖、糖酵解流速的摄取,并伴有一些氨基酸,醋酸盐,谷胱甘肽在蛋白质合成、脂质合成和氧化防御能力提升。

  虽然像EPPLE这样的单细胞系被研究,但是对胶质母细胞瘤恶劣的肿瘤微环境有一定的帮助。最新的实验比较了Ⅲ级神经胶质瘤病理分级,Ⅳ级胶质母细胞瘤标本及正常脑组织,结果表明,未折叠蛋白反应相关的PERK途径活性增强,沉默功能PERK在体外的表达明显增强;能引起U87和U251细胞的活性降低,同时皮下成瘤性也显著降低。因此,ERS条件下功能性PERK途径在胶质瘤的生存和发展中均发挥着重要作用。结果表明,未折叠蛋白反应在胶质母细胞瘤中的一系列相关蛋白表达水平明显高于正常脑组织,这对胶质母细胞瘤细胞增殖、抗氧化性、抗氧化应激等方面均有显著作用。

  2、未折叠蛋白反应和胶质母细胞瘤发生。

  ERS可引起细胞内ROS和营养素缺失,并干扰蛋白稳定,ERS可引起未折叠蛋白反应蛋白稳定,从而激活未折叠蛋白反应,未折叠蛋白反应直接参与胶质母细胞瘤发生的相关证据不多,且无主要作用。ERS相关基因表达的变化与胶质母细胞瘤的进展有一定关系。举例来说,对胶质母细胞瘤患者样本的基因组分析显示,胶质母细胞瘤患者染色体7p11.2基因复制量显著增加,在扩增后可准确定位到SEC61γ和EGFR基因。结果表明,与糖基化抑制剂外衣霉素联用后,能诱导ERS细胞产生未折叠蛋白反应,SEC61γ基因表达产物在错误折叠的蛋白中都能发现。将SEC61γ基因敲除到胶质母细胞瘤细胞中,导致其集落形成减少,从而抑制了EGFR依赖的Akt生存途径,从而诱发凋亡。增加SEC61γ基因可增强胶质母细胞瘤细胞集落形成能力,促进胶质瘤的发生。所以,ERS相关基因的扩增和胶质瘤的发生有很大的关系,需要进一步进行基因筛选,以进一步探索找到新的治疗靶点。

  3、未折叠蛋白反应和胶质母细胞瘤进展。

  DROGAT等研究表明,在低氧或低糖条件下,U87胶质母细胞瘤细胞可表现为ERS和未折叠蛋白反应,未折叠蛋白反应信号途径IRE1表达增高,VEGFA表达增高。缺氧激活的未折叠蛋白反应还可通过ATF4/XBP1和HIF1/XBP1两条信号转导VEGF等途径来表达血管生成因子。将IRE1信号通路通过调节VEGFA表达调控肿瘤细胞,发现IRE1缺失的肿瘤细胞,其生长速度减慢,从而证实了IRE1信号通路可调控肿瘤细胞的成瘤特性及血管形成能力。此外,ERS可引起IRE1基因缺陷的U87细胞系(secretedproteinacidicandrichincysteine)、富含半胱氨酸的酸性分泌糖蛋白,SPARC是一种能调节细胞外基质交换的基质蛋白,能调节细胞外基质交换的mRNA水平。IRE1基因缺陷导致SPARC表达下降,促进了细胞外基质蛋白合成及纤维生成,减少肿瘤细胞的侵袭性,这些研究提示IRE1是调节血管生成和侵袭的重要因子。IRE1有四个结构域,其中两个是激酶区(kinase)和核糖核酸内切酶(RNase)。

  近年来研究发现:IRE1激酶区及核糖核酸内切酶区结构域可促进肿瘤血管生成和浸润。U87细胞在转染IRE1或核糖核酸内切酶突变导致两个结构域失效后,结果表明,U87细胞的血管生成能力和侵袭性均下降;U87细胞仅转染突变体核糖核酸内切酶后有间质细胞特征;未折叠蛋白反应的IRE1途径与胶质母细胞瘤的浸润有关,但肿瘤侵袭性增强,但未见其改变。IRE1可调控VEGF表达水平,从而在未折叠蛋白反应分支中调节肿瘤血管生成及侵袭性。其原因在于IRE1激酶和核糖核酸内切酶均具有促进血管生成的功能,单用一种方法抑制IRE1内切酶的活性并不能有效地控制肿瘤,而对激酶活性的靶向性抑制则可抑制肿瘤生长,对血管生成有抑制作用。

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