胶质瘤三级能治愈吗？胶质瘤三级治疗方法-INC国际神经外科医生集团

　　胶质瘤三级能治愈吗？三级胶质瘤属于高级别胶质瘤。单独针对三级胶质瘤的研究较少，通常都是和胶质母细胞瘤放在一起研究。高级别胶质瘤恶性程度高，预后不良。

　　患者对治疗的反应取决于多种因素，包括肿瘤是否能完全切除。通常情况下，完全手术切除肿瘤会获得更好的结果。三级胶质瘤可能发展为胶质母细胞瘤(IV级)，因此定期监测患者的肿瘤复发和向更高级肿瘤的进展，并根据需要推荐额外的治疗。治疗的主要目标不仅是延长患者的生存期，而且是通过解决神经症状和保护认知功能来提高患者的生活质量。

　　胶质瘤手术治疗原则是最大范围安全切除，其基本目的包括：解除占位征象和缓解颅内高压症状；解除或缓解因脑胶质瘤引发的相关症状，如继发性癫痫等；获得病理组织和分子病理，明确诊断；降低肿瘤负荷，为后续综合治疗提供条件。

　　外科手术

　　高级别脑胶质瘤强烈推荐最大范围安全切除（2、3级证据）。手术目的包括：缓解由颅压高和压迫引起的症状；降低类固醇药物使用，维持较好的生存状态；降低肿瘤细胞负荷，为辅助放/化疗创造条件；延长生存期；获得精确病理诊断。与单纯活检相比，尽可能切除肿瘤是影响高级别脑胶质瘤患者预后的重要因素。但由于高级别脑胶质瘤的浸润特性，实现病理上完全切除肿瘤常较困难。新型手术辅助技术的运用有助于高级别脑胶质瘤的最大范围安全切除。肿瘤切除程度是高级别脑胶质瘤的独立预后因素之一，肿瘤全切可延长术后肿瘤复发时间和患者生存期（2、3级证据）。

　　放疗

　　高级别脑胶质瘤手术是基础治疗，放/化疗等是不可或缺的重要治疗手段，高级别胶质瘤术后放疗可以取得显著生存获益（1级证据）。

　　（1）放疗时机：高级别胶质瘤生存时间与放疗开始时间密切相关，术后早期放疗能有效延长患者生存期，强烈推荐术后尽早（术后2-6周）开始放疗（2级证据）。

　　（2）放疗技术：推荐采用三维适形放射治疗或适形调强技术，常规分次，适形放疗技术可提高靶区剂量覆盖率、适形度及对正常组织保护，缩小不必要照射体积，降低并发症（2级证据），放疗前图像验证是放疗质控不可缺少的环节。

　　（3）放疗剂量：推荐放射治疗照射总剂量为54～60Gy，常规分次，肿瘤体积较大和/或位于重要功能区及3级胶质瘤，可适当降低照射总剂量（1级证据）。尽管三维适形放射治疗或适形调强技术具有提高靶区适形度、减少正常组织受量，最大限度缩小照射体积，能够给予靶区更高的放疗剂量，但提高剂量后的疗效尚未得到证实，盲目提高照射总剂量或分次量，应慎重。

　　（4）靶区确定：高级别胶质瘤放疗靶区争议至今，其焦点主要是最初的临床靶区（clinical target volume，CTV）是否需要包括瘤周水肿区，美国肿瘤放射治疗协会（The Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）推荐CTV1需包括瘤周水肿区外2 cm区域，给予46 Gy，缩野后CTV2需在大体肿瘤靶区（gross target volume，GTV）外扩2 cm，剂量为14 Gy。2021年美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐MRI T1增强或T2-FLAIR异常信号为GTV，外扩1～2cm形成CTV；如果考虑水肿区，建议包括在一程CTV1中（46Gy/23f），二程增量区（14Gy/7f）CTV2仅包括残余肿瘤和/或术后瘤腔并适当外扩。Ⅱ期临床试验证实：靶区是否包括水肿区，在肿瘤控制和生存期上无明显差异，欧洲癌症研究和治疗组织（European Organisation for theResearch and Treatment of Cancer，EORTC）推荐的CTV设定并不强调一定要包括所有瘤周水肿区。

　　靶区勾画原则是在安全的前提下，尽可能保证肿瘤照射剂量60Gy，靶区勾画应参考术前/后MRI，正确区分术后肿瘤残存与术后改变，预判肿瘤侵袭路径，在临床实践中，医师应根据靶区位置、体积、患者年龄、KPS评分等因素综合考虑，灵活运用以上关于靶区设定的建议，平衡照射剂量、体积与放射性损伤之间的关系。

　　（5）联合放化疗：放疗和替莫唑胺同步应用：

　　3级胶质瘤：对于存在1p/19q联合缺失的患者对化/放疗更敏感（1级证据），放疗联合PCV（甲基苄肼+洛莫司汀+长春新碱）化疗是一线治疗方案（1级证据），目前替莫唑胺对3级胶质瘤的治疗初步显示疗效（2级证据），且副反应更少。研究替莫唑胺、放疗、1p/19q联合缺失三者关系的２项大型临床随机试验正在进行，中期结果显示：对于无1p/19q联合缺失者，放疗联合12个周期替莫唑胺化疗，显著改善患者生存期。IDH野生型伴或不伴TERT启动子区突变患者，临床预后最差，应提高放化疗强度，在2级胶质瘤中也同样存在这样的现象。

　　3级胶质瘤放疗应根据患者具体情况，包括一般状态、分子病理和治疗需求等采用个体化治疗策略，治疗选择包括放疗联合PCV方案/替莫唑胺多种治疗模式，及参加临床试验等。

　　化疗

　　3级胶质瘤化疗，目前没有标准方案，推荐在分子病理指导下选择放疗联合PCV/替莫唑胺的多种化疗方案（2级证据），或参加临床试验。

　　具有1p/19q联合缺失的3级少突胶质细胞瘤，推荐放疗加PCV化疗方案（1级证据），放疗加同步和/或辅助替莫唑胺化疗（2级证据）；对于无1p/19q联合缺失者推荐放疗加辅助替莫唑胺化疗。KPS<60的3级胶质瘤，推荐短程或常规放疗联合替莫唑胺化疗（2级证据）。

　　靶向治疗

　　HGG具有很高的遗传异质性，涉及大量复杂和交叉的信号通路，难以通过手术、放疗和化疗等方式彻底治愈。受体酪氨酸激酶（receptortyrosine kinase,RTKs）、磷酸肌醇-3-激酶（phosphoinositide-3-kinase,PI3K）/蛋白激酶B(protein kinase B,AKT）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin,m TOR）和Ras/丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）等信号靶点和免疫相关分子药物已进入临床试验，有望成为HGG治疗的有效手段。

　　HGG（尤其是GBM）的一个显着特征是大量新生血管生成，血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）是与血管生成相关的重要因子。VEGF与其受体结合后，导致RTK磷酸化，并激活下游信号通路。BEV是一种靶向VEGF的单克隆抗体，对复发GBM具有一定疗效。然而，对于新诊断的GBM的两项Ⅲ期临床试验显示，同步放化疗联合TMZ的同时加入BEV治疗，可改善GBM的无进展生存期，但并未提高总生存期，并且BEV的不良反应不容忽视。

　　RTKs是一组高亲和力的细胞表面受体，也是信号传导的重要介质，在多种肿瘤的生长和进展中发挥作用。该家族的成员包括血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factorreceptor,VEGFR）、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）和血小板衍生生长因子受体（plateletderived growth factor receptor,PDGFR）等。虽然EGFR抑制剂吉非替尼治疗非小细胞肺癌效果良好，但对GBM疗效不明显。PDGFR抑制剂伊马替尼对复发HGG和新诊断GBM疗效也极其有限。PI3K/AKT/m TOR和Ras/MAPK是RTKs下游的两个关键通路。PI3K/Akt/mTOR通路在调节胶质瘤细胞增殖、细胞凋亡、细胞侵袭等方面有重要作用。依维莫司是一种m TOR抑制剂，对复发和新诊断GBM均无明显效果。替比法尼可调控Ras基因的转录和修饰，并影响细胞增殖和细胞凋亡，但对新诊断GBM无明显疗效。

　　免疫治疗

　　HGG免疫治疗重要进展是免疫检查点的发现和免疫检查点抑制剂的研究。免疫检查点是免疫细胞产生的可以抑制自身活性的一类蛋白质分子，而免疫检查点抑制剂可以抑制免疫检查点，从而解除肿瘤细胞的免疫豁免机制，重新激活免疫细胞去杀伤肿瘤细胞。目前，研究最多的抑制剂是程序化细胞死亡蛋白-1(programmed cell death protein 1,PD-1;CD279）抗体。PD-1是一种可以抑制T细胞活化的特异性受体。Pidilizumab是一种PD-1抑制剂，对儿童弥漫性原发桥脑胶质瘤具有良好疗效，显著改善病人无进展生存期和总生存期。

　　近年来，嵌合抗原受体修饰的T细胞（chimeric antigen receptor modified T cells,CAR-T）免疫疗法发展迅速，目前美国FDA已经批准其用于非霍奇金淋巴瘤的治疗。CAR-T细胞可以不依赖主要组织相容性复合体激活特异性识别肿瘤细胞的表面抗原，从而产生抗肿瘤的免疫效应。2016年，1例复发GBM在肿瘤切除后原位靶向注入CAR-T细胞后，其脑脊液细胞因子和免疫细胞水平升高，肿瘤病灶出现消退，病情稳定持续7.5个月。但CAR-T细胞免疫疗法常常存在脱靶效应，正常组织的靶标抗原被CAR-T细胞特异性识别后即可发生，并引起毒性反应，实体瘤中脱靶效应有时可危及生命。

　　然而，没有一种治疗手段可以单独地治愈HGG，即使诊疗技术的不断更新与进步，病人的预后改善并不令人满意。HGG病人的临床管理需要神经外科、病理科、肿瘤科、放射影像科等多学科协作诊治，仍需要各学科领域的学者共同研究。