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Cell Reports:实时成像揭示了浸润性胶质瘤细胞如何改变脑功能和血流

编辑:INC|发布时间:2020-04-22 18:06|点击次数:
生长中的 脑瘤 患者的第一个症状通常是 癫痫发作 。这种癫痫长期以来被认为是肿瘤的副作用。但是现在,一个由哥伦比亚大学的工程师和癌症研究人员组成的联合小组在研究脑瘤时发...

  生长中的脑瘤患者的第一个症状通常是癫痫发作。这种癫痫长期以来被认为是肿瘤的副作用。但是现在,一个由哥伦比亚大学的工程师和癌症研究人员组成的联合小组在研究脑瘤时发现了证据,表明肿瘤扩大引起的癫痫可能会刺激其致命的进展。

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  今天的《Cell Reports细胞报告》中描述了这些相互作用,这些相互作用是通过一种新型的小鼠大脑成像技术发现的,该技术可以跟踪肿瘤在大脑中生长时大脑活动和血流的实时变化。这项研究确定了诊断和治疗胶质瘤的潜在新目标。胶质瘤是一种罕见但极具侵袭性的脑癌,近年来因夺去了美国参议员约翰•麦凯恩(John McCain)和副总统乔•拜登(Joe Biden)之子博•拜登(Beau Biden)的生命而备受关注。

  随着胶质瘤在大脑内扩散,它们逐渐渗入周围的大脑区域,改变血管和神经元与其他脑细胞之间的相互作用。神经肿瘤学家通常专注于开发选择性杀死胶质瘤细胞的方法,但我们也有兴趣了解浸润的胶质瘤细胞如何改变大脑功能的方式。我们相信这种方法可以为这种可怕的疾病带来新的治疗方法。”

  与此同时,研究人员开发了一种实时成像小鼠大脑神经活动和血流动力学的新方法。研究人员使用一种称为广域光学测绘(WFOM)的系统来研究大脑中神经元活动如何驱动局部血流变化,这一过程称为神经血管耦合,这个过程被称为神经血管耦合。

  研究人员意识到,将在小鼠大脑中生成真实肿瘤的方法相结合,可以让他们探索肿瘤生长过程中大脑活动是如何受到影响的。

  “我们用WFOM连续几周每隔几天给老鼠的大脑成像,观察肿瘤是如何生长并侵入不同区域的,”研究人员说。“我们研究了用绿色荧光钙指示剂标记神经元的老鼠,当神经元更活跃时,荧光钙指示剂会变得更亮,这让我们能够检测肿瘤入侵是如何影响神经元的正常活动以及血管的扩张和收缩的。”

  研究小组首先发现迁移的胶质瘤细胞会使神经活动和血液流动发生不同步的变化,而这些变化通常在大脑两边同时波动。他们还发现,肿瘤影响了神经血管耦合——当神经元激活时,血管不太可能扩张并提供新鲜血液。

  但另一件事也引起了研究人员的注意。

  研究人员说:“我们在神经元活动的图像中看到了一些闪光,同时血液流动也发生了很大的变化。”“当我们更仔细地观察时,我们发现,随着肿瘤的生长,这些闪光变得越来越频繁,在一些病例中,我们看到了大量、深刻的神经元活动。”

  研究人员说:“我们意识到,随着老鼠大脑肿瘤的发展,我们看到了许多类似发作的放电,这些放电最终发展为全面发作,类似于神经胶质瘤患者经常经历的全身性发作。”“我们注意到,癫痫发作最明显的部位是肿瘤边缘,肿瘤细胞在那里生长,并与周围的健康大脑相互融合。”

  在这些全面性癫痫发作期间,WFOM还发现肿瘤内的血液氧合水平急剧下降。这一发现令人惊讶,也令人担忧,因为已知肿瘤细胞在低氧或低氧环境中生长旺盛。

  研究人员说:“当脑组织缺氧时,脑细胞会分泌一些蛋白质,这些蛋白质实际上可以刺激肿瘤的生长、迁移、增殖和进展。”“我们认为肿瘤中神经血管连接的改变会导致癫痫发作时的缺氧,并可能造成肿瘤生长、癫痫、缺氧和肿瘤进一步生长的恶性循环。”

  研究小组的发现指出了一些有希望的目标来破坏神经胶质瘤对大脑的恶性攻击。

  “为了打破肿瘤生长的这个循环,我们可以以减少癫痫为目标。我们也许可以利用WFOM来确定哪种药物在不干扰癌症治疗的情况下最有效地抑制这些类型的癫痫发作,”研究人员说。“我们还将观察患者难以察觉的轻微癫痫发作是否可能是肿瘤生长或再生的早期预警信号。”

  研究小组学到的知识也有助于诊断和手术指导。

  “功能性磁共振成像(fMRI)是一种人类大脑成像方法,它通过大脑血流的局部变化来检测活动区域,”研究人员说。“我们的结果表明,如果肿瘤改变了血流变化,功能磁共振成像在指导外科医生避开特定的大脑区域方面可能是不可靠的。”然而,我们观察到的同步化和神经血管耦合的变化也可能被用作检测肿瘤区域的生物标志物。”

  该团队的研究结果也突出了跨学科合作的力量。研究人员在美国国立卫生研究院(NIH)脑项目的支持下开发了这项研究的成像和分析技术,该团队将这些技术与Canoll实验室开发的新型小鼠胶质瘤模型结合起来,研究与神经疾病相关的脑功能改变。

  研究人员说:“我们很兴奋地证明,这些方法可以让我们对疾病如何影响大脑工作有一个新的认识。”“我们希望这项研究能促使更多的科学家和临床研究人员开始使用体内成像方法,以增进我们对大脑疾病和失调的理解。”

  资料来源:The Zuckerman Institute at Columbia University

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