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脑瘤会遗传?一文读懂脑瘤的遗传起源

编辑:INC|发布时间:2020-04-24 20:34|点击次数:
脑瘤 会遗传?什么导致脑瘤?简单的答案是导致关键基因突变的DNA损伤事件的不幸积累。正常细胞会小心地控制其生长,而不是发育或修复/再生,但是癌细胞在突变基因组的病理指示...

  脑瘤会遗传?什么导致脑瘤?简单的答案是导致关键基因突变的DNA损伤事件的不幸积累。正常细胞会小心地控制其生长,而不是发育或修复/再生,但是癌细胞在突变基因组的病理指示下会不受控制地生长。一个正常的基因组会指示一个细胞与其邻近的细胞共存,而一个有突变的脑癌细胞会侵入并最终破坏周围的大脑。

  控制细胞生长、细胞周期和细胞死亡的基因中关键区域脑细胞基因组的改变是脑肿瘤形成的基础。这些突变是如何产生的?在大多数肿瘤中,突变可能是在细胞分裂过程中自发产生的,或者是由于未能正确纠正DNA损伤而产生的,或者两者都有。对于一小部分脑肿瘤来说,第一个突变是从父母中的一方遗传来的,这增加了脑肿瘤发展的风险,尽管完成肿瘤形成所需的后续突变是以与自发性肿瘤相同的方式获得的。

  有一些外部原因会显著增加患癌症的风险,但是对于脑瘤来说,这方面的证据是有限的。对大脑的高剂量电离辐射是增加某些脑肿瘤风险的最强有力的证据,就像涉及大脑的放射治疗一样或者原子弹幸存者脑膜瘤的增加。脑肿瘤的环境原因并不明显。我们社会中的主要致癌物,烟草,没有证据表明像许多其他癌症一样会产生脑瘤的风险。某些合成化学品,如杀真菌剂和杀虫剂,显示出与发病率增加有关,但是需要更多的研究来证明直接的因果关系。总的来说,可以说绝大多数导致脑癌的突变都是自发的,除了患有某些罕见癌症综合征的家庭成员或那些以前接受过脑部照射的人之外,不可能准确预测我们社会中谁患脑瘤的风险更大。

  脑肿瘤有120多种不同的病理类型。对于某些肿瘤,尤其是多形性胶质母细胞瘤(GBM),许多突变现已被鉴定,但对大多数脑肿瘤的遗传基础知之甚少。然而,很明显,恶性肿瘤(包括脑癌)发展过程中出现的突变的数量和复杂性比最初预测的要大得多。癌症基因组学领域发展迅速,一个癌症基因组中的数千个基因在一个项目中被测序,而不是一次只能评估一个候选基因。目前的趋势是为常见癌症建立全面的癌症突变数据库,随着DNA测序成本的降低,这种数据可能会用于更多类型的脑肿瘤。

  在这一章中,我们对少数几类脑瘤的基因进行了综述,这些基因都是有据可查的,并且经常被改变,我们对它们的突变基础有所了解。这并不意味着我们对每种癌症的各种基因突变模式有一个完整的了解。例如,在GBM中,平均每个基因组可以观察到60多个获得性突变。7幸运的是,这些突变聚集在少数分子路径中,这些路径被改变而导致癌症。了解这些途径的功能和机制将有助于更好地了解肿瘤如何增殖,从而为研究人员提供更好的分子靶向手段。

  恶性肿瘤的克隆扩增

  癌症的一个基本概念是肿瘤的克隆性扩张,肿瘤形成的每一步都是基于向肿瘤基因组添加另一个突变。这一过程始于单个细胞中的单一突变。随着关键基因的突变在细胞中积累,癌症会逐步发展。在脑癌中,还不清楚突变累积需要多长时间,以及所有突变可能发生的顺序,因为在肿瘤发生过程中不易观察到肿瘤的早期阶段。然而,似乎在许多不同组合中的任何一种中,拷贝数的许多突变和变化累积起来形成一个GBM。因为这种克隆扩增大概是由一个细胞引起的,所以肿瘤中的所有细胞都应该有相同的突变。这通常是正确的,除了在少数情况下,例如不稳定扩增的存在,其引起肿瘤中这种变化的异质性,或者在肿瘤细胞克隆扩增的后期获得一个晚期突变。然而,对于绝大多数突变,相同的突变会出现在肿瘤的所有部位。

胶质母细胞瘤

图示:克隆性扩张。癌症被认为始于单个细胞中的单一突变,然后在关键基因中积累必要的突变,以不受控制的方式生长。因此,肿瘤中的每一个细胞都具有相同的突变互补,并且在突变序列方面是“克隆”。在这张图中,渐进的突变用深色阴影表示粉红色。在许多肿瘤中,除非有大量突变,否则肿瘤不会明显生长。在该图中,只显示了三个步骤,尽管对于极高级别的恶性肿瘤,每个细胞观察到更多的突变。

  遗传突变和家族综合征

  癌症遗传学始于通过连锁或关联研究确定导致癌症家族聚集的遗传基因突变。连锁和关联研究可以通过发现一个多态性标记来定位导致疾病表型的染色体的近似区域,该多态性标记与受疾病影响的个体的家族相关。这些遗传研究是费力的,因为它们涉及到识别患有该疾病的大家庭,从家庭成员中采集血液,并研究整个基因组的标记,以找到一个位于同一染色体上的标记,该标记与感兴趣的基因足够接近,从而在减数分裂过程中标记和突变基因不会被DNA杂交分离。

  原型癌症基因综合征涉及肿瘤抑制突变的遗传,其中在种系中有一个突变的等位基因,第二个自发突变使第二个等位基因失活。其他自发突变随后在细胞中发生,作为细胞向恶性状态转化的一部分。这第一次打击极大地增加了患有种系突变的人的肿瘤形成的机会,但这本身是不够的。

  因为第一次撞击是作为种系突变遗传的,所以它可以传给后代。虽然在临床上观察到的大多数恶性肿瘤没有明显的遗传基础,但重要的是要认识到脑肿瘤家族聚集的可能性,并考虑遗传咨询和进一步评估(如果明显的话)。孟德尔病是一种遗传疾病,在家族内有明确的遗传模式,如显性或隐性遗传。大多数涉及脑肿瘤的综合征具有常染色体显性孟德尔遗传模式。

  肿瘤抑制因子、癌基因和突变基因

  致癌基因突变可以根据突变如何促进肿瘤形成来分类。功能增益突变是指增强正常基因功能或增加新功能的变化。功能获得突变激活原癌基因并将其转化为癌基因。对于癌基因来说,只有一个拷贝的基因需要突变才能激活。癌基因的激活与其他基因突变一起,在功能上促进肿瘤的发展。癌基因通常通过包含该基因的区域的基因组扩增或通过改变蛋白质序列的小突变来激活。偶尔,增加或删除基因外显子的剪接相关突变可以激活癌基因。

  功能丧失突变使肿瘤抑制因子失活。肿瘤抑制基因通常能抑制恶性进展。产生新的终止密码子(截短突变)、删除全部或部分基因、破坏基因启动子、改变剪接或改变氨基酸使蛋白质失去功能的突变都是使肿瘤抑制因子失活的常见方法。

  第三类重要的致癌基因是突变基因。这是一种基因,当发生突变时,会增加细胞DNA的突变率。这种高突变率导致癌基因和肿瘤抑制因子的关键突变,尽管许多新的突变将在整个基因组中发生。迄今为止鉴定出的大多数突变基因都是脱氧核糖核酸修复酶;当这些基因由于失活突变而丢失时,细胞随后就失去了编辑和修复发生在DNA复制过程中的错误的能力。由此产生的加速突变率使细胞以加速的速度激活癌基因和灭活肿瘤抑制因子。这类癌症基因包括前面提到的导致多发性骨髓瘤综合征的基因。在肾小球基底膜炎中,约5%的肿瘤具有基质金属受体不稳定性,因此表明其中一种脱氧核糖核酸基质金属受体酶发生了突变。

  不同类型的脱氧核糖核酸突变和改变

  DNA损伤是癌症的基础,可以通过几种不同的方式发生。突变是细胞生命过程中获得的DNA序列的变化,尽管在通常情况下,它们有时被认为是遗传的致病序列。然而,突变可以发生在体细胞中,也可以在种系细胞中遗传。突变被更准确和广泛地定义为任何增加疾病风险或直接促进疾病形成的DNA变化。

  脱氧核糖核酸的变化范围很广,从单个碱基对的变化一直到整个染色体的增减,以及其间的任何大小变化。在癌症的发展过程中,似乎对可能发生的DNA序列变化没有任何限制。除了DNA序列的改变,表观遗传的改变也可能通过改变基因表达而不改变核苷酸序列来促进肿瘤的发展。

  加拿大James Rutka教授在SickKids的脑瘤研究实验室

  INC国际神经外科医生集团旗下世界神经外科顾问团成员、世界神经外科学院前院长、世界神经外科专业知名杂志《Journal of Neurosurgery》主编作为加拿大多伦多病童医院(SickKids)神经外科教授、大外科主任,他还在SickKids创建了儿童脑肿瘤研究实验室——Arthur与Sonia Labatt脑瘤研究中心,该实验室在研究脑肿瘤生长和侵袭的机制方面颇有成就。

  实验室目前调查的脑肿瘤形成和迁移的分子机制。一个研究项目集中于导致髓母细胞瘤零星发生的分子遗传事件。髓母细胞瘤经常带有遗传异常,例如等染色体17q和7号染色体重复。此外,在髓母细胞瘤中,许多在发育过程中很重要的信号通路都发生了突变。通过启动子甲基化或通过微RNA(miRNA)介导的基因调控的失调,也可以使表观遗传沉默对保持癌症有效的重要基因。实验室中的研究人员正在确定表观遗传学,遗传畸变和髓母细胞瘤中miRNA表达失控的作用。

  当James T.Rutka教授在清醒开颅、微创手术、分子遗传学、基因治疗和纳米技术等全新领域不断寻求突破的同时,更闪烁着基于对患儿的慈爱、患儿家庭的尊重而凝成的人道主义光辉。James T.Rutka教授积极投身慈善组织活动,如2014年,他就脑癌的分子生物学发表了TEDx讲座,此举令他被公认为癌症教育和意识的真正大使,并作为人道主义者被慈善界广泛认可,与此同时,经过细致而全面的考察,他选择加入上海INC国际神经外科医生集团,成为世界神经外科顾问团(WANG)成员,在这里他将于来自世界各地的神经外科协会主席级知名专家组成的团队一道,探索世界至高神经外科水平,并在INC的协助下,为中国难治性肿瘤患者带来先进的治疗设备和方案,提供全新的治疗选择。

  以小儿癫痫、小儿脑干胶质瘤和小儿髓母细胞瘤的临床诊疗为亮点,James T.Rutka教授以颅内肿瘤为主,在胶质瘤、纤维瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤等多种脑肿瘤疾病诊疗中积累了丰富的临床经验,目前教授已经发表了超过500多篇的文章,为挽救小儿脑肿瘤患儿做出了卓越的贡献。想要远程咨询儿童神经外科大师,患者及家属可预约报名。

  资料来源:clinicalgate

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