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慢性意识障碍诊断与治疗中国专家共识

编辑:INC|发布时间:2021-07-07 10:12|点击次数:
中国医师协会神经修复专业委员会意识障碍与促醒学组;通信作者:赵继宗; 意识障碍((Disorders of Consciousness,DoC)是指各种严重脑损伤导致的意识丧失状态,如昏迷、植物状态(Vegetati...

中国医师协会神经修复专业委员会意识障碍与促醒学组;通信作者:赵继宗;

  意识障碍((Disorders of Consciousness,DoC)是指各种严重脑损伤导致的意识丧失状态,如昏迷、植物状态(Vegetative state,VS)和微意识状态(Minmally conscious state,MCS)。慢性意识障碍(prolonged DoC,pDoC)是指意识丧失超过28天的意识障碍[1,2]。脑外伤是pDoC的首位病因,非外伤病因主要包括脑卒中和缺氧性脑病 (如心肺复苏后、中毒等)。pDoC发病机制尚不十分清楚,一般认为丘脑—皮层和皮层—皮层连接的破坏是意识障碍的主要原因。中央环路假说(mescocircurt mode)提出丘脑-额叶-顶、枕、颞叶感觉皮质的连接是意识的基本环路,该环路完整性的破坏将导致pDoC[3]。pDoC存活时间一般为2~5年,其中VS患者意识恢复较困难,MCS有较好恢复潜力[4]。近年来,对于DoC残存意识的检测、病理机制特征,临床诊断、预后判断及治疗等领域均出现了较多进展[5]。本专家共识旨在梳理近年来pDoC领域的重要进步,对于使用混乱的名称、诊断及治疗方法,建立相对统一的认识、评价与实施标准,以利于pDoC临床及研究工作的规范化。由于pDoC涉及领域较多,本共识仅就该领域专家已达成一致的部分予以总结,之后将完善和更新共识的范围及内容。

  (一)慢性意识障碍的诊断与评估 (一)诊断定义

  慢性意识障碍(pDoC),是指各种严重脑损伤后意识丧失超过28天的DoC,通常包括VS和MCS。VS指保存脑干基本反射及睡眠-觉醒周期,有自发睁眼或刺激睁眼,但无意识内容的状态[6, 7]。MCS指严重脑损伤后患者出现具有不连续和波动性的明确意识征象[8],MCS-指临床上出现视物追踪、痛觉定位、有方向性的自主运动,但无法完成遵嘱活动。MCS+指出现了眼动、睁闭眼或肢体的稳定遵嘱活动,但仍无法完成与外界功能性交流,或不能有目的的使用物品[1]。

  【推荐意见】 正式的病案系统及法律文书中,建议统一使用ICD-10诊断,即“持续性植物状态”。一般性医学文件及学术交流中,建议使用意识状态+时间,如:微意识状态3月,植物状态6月等。

  (二)临床行为评估

  pDoC患者评定要点是通过鉴别对刺激的反应是反射性,还是来自部分觉知能力参与的主动行为,来确定患者的意识水平。pDoC患者每日觉醒状态及意识水平存在明显的波动性,需要系统、细致的检查和多次重复评定。评定前务必排除镇静、抗癫痫、神经兴奋等药物对意识的影响,此外感觉缺失、运动障碍、失语、抑郁等会限制患者对检查做出的反应,需要加以鉴别。

  1.意识障碍程度评定量表:昏迷恢复量表修改版(CRS-R)[9],是目前pDoC检查与评估的标准临床量表,能够客观评定DoC患者意识状态,尤其是鉴别VS与MCS[10]。其他量表包括韦塞克斯头部损伤量表(WHIM)、无反应状况全貌量表(FOUR)、 感觉形态评估与康复技术量表(SMART)、意识障碍评定量表 (DoCS)等,南京评分量表(20112修订版)在国内也有一定范围的使用。针对疼痛的评估量表有伤害性昏迷量表 (NCS )。格拉斯哥昏迷评分(GCS)尽管在临床使用广泛,但主要适用于早期意识障碍的评定。

  2.意识障碍结局评定量表:长期随访的患者预后存在诸多影响因素,在随访上要求细致和密集的采集信息,仔细甄别导致结果偏倚的影响因素,准确合理评定预后及疗效。格拉斯哥昏迷评分结局量表(GOS)及扩展版 (GOS-E)是目前预后的主要评定工具,但无法区分VS和MCS,鉴于DoC患者意识由VS提高为MCS-或MCS+,对预后及临床干预判定具有重要意义,建议使用CRS-R量表作为预后评定的主要工具。残疾评定量表(DRS)使用相对较少,对评定GOS-E 3分以上的病人更具优势。

  【推荐意见】 (1)采用CRS-R作为pDoC检查与评估的标准临床量表。

  (2)使用CRS-R作为预后评估首选工具,GOS-E作为预后评估的辅助量表。

  (三)神经影像学评估

  1.磁共振成像(MRI):结构成像T1\T2检测pDoC患者的脑萎缩程度,明确脑损伤部位、缺血缺氧性病变以及弥漫性轴索损伤等病变程度。通常脑萎缩程度速度与大脑活动水平相关,结合病程分析,可推测残余意识水平。丘脑与脑干上部(桥脑、间脑)是意识通路的重要结构基础,其损伤程度是影响预后的因素。弥散张量成像(DTI)检测关键区域(脑干、丘脑、皮层下等)的各向异性(FA)值是预测pDoC预后的参考指标[11]。

  静息态功能成像(fMRI)的默认网络(DMN)连接强度与pDoC患者的意识水平显著相关[12],后扣带回区域的激活强度可区别MCS与VS诊断,并可间接提示患者预后水平。全脑多网络综合分析有助于提高预测准确度。被动刺激和主动命令范式fMRI[13],可能提高结果的特异性,但操作要求高,临床检测中可尝试应用[14]。

  2.正电子发射计算机断层显像 (PET):可通过测量关键脑区(mPFC、PCC等)的葡萄糖摄取与代谢水平,采用SUV等指标有效评估pDoC患者不同脑区活动水平,及相应的残余意识,帮助预测预后[15]。结合fMRI脑网络分析可能提供更多预测信息。

  (四)神经电生理

  1.标准脑电分析:标准电脑分析可通过观察波幅、节律及对外界条件刺激的反应性(疼痛、声、光等外界刺激)来评估pDoC患者的病情,通常清醒状态下的反应性枕部α节律对评估意识水平有帮助。各种脑电模式的发生如睡眠纺锤波、慢波活动和脑电节律的变化与患者的意识水平诊断相关[16]。Synek分级标准与Young分级标准对于早期DoC患者的脑功能水平的划分和预后判断有一定帮助。

  量化脑电(qEEG)通过对EEG信息进行识别与量化分析,可获得更为丰富的判断信息。振幅整合反映了振幅的变异,其分级越差则预后不良的可能性越大。功率谱分析提示意识水平差的患者高频能量减少而低频能量增加。谱熵、脑电复杂度、功能连接等相关的指标也可在组间水平上区分VS和MCS[17]。但量化EEG对分析技术及人员有一定要求。

  2.经颅磁刺激联合脑电图(TMS-EEG):TMS-EEG 能够直接检测TMS刺激下的大脑活动及反应性。通过复杂干扰指数(PCI)来描述不同意识水平下TMS诱发脑活动的复杂程度,PCI能够在个体水平区分意识程度,清醒状态、MCS的PCI值>0.3,而深度睡眠和VS的PCI值<0.3[18]。

  3.诱发电位:早期成分如视觉诱发 (VEP)、听觉诱发 (ABR)和躯体感觉诱发电位 (SEP)有助于评定意识相关传导通路的完整性,但对高级认知活动的评价意义有限。N100是反映患者脱离VS的敏感指标[19],事件相关性诱发电位 (ERP)中的P300能反映pDoC患者的意识状况;N400主要反映与语言加工有关的过程[20]。失匹配负波(MMN)反应了听觉刺激被大脑加工的过程,对于辅助诊断具有量化提示作用,波幅参考值为:≤0.5 μV为昏迷,0.6~0.9 μV为植物状态,1.0~1.7 μV为微意识-状态,1.7~2.0 μV为微意识+状态[21, 22]。

  【推荐意见】 由CRS-R量表、多模态脑成像技术及神经电生理技术联合的综合评估体系,可减少临床误诊,提高预后预判。 (1)必须进行的评估项目:多次的CRS-R量表评分、头部MRI、EEG; (2)应该进行的评估项目:fMRI、MMN、qEEG; (3)对提高诊断准确性有帮助的评估项目:PET-CT/MRI、TMS-EEG、ABR、SEP;

  二、慢性意识障碍的治疗 pDoC目前缺乏确切而有效的治疗方法。尽管缺乏系统性研究及足够的循证医学证据,但鉴于pDoC大量的患者人群及巨大的治疗需求,临床对pDoC治疗的研究与尝试一直在进行。

  (一)药物治疗

  目前尚无足够的证据支持使用药物能提高pDoC患者的意识水平。报道一些药物可在pDoC患者身上观察到暂时或长期的改善。

  金刚烷胺(多巴胺受体激动剂和NMDA拮抗剂),一个大型II类随机对照试验证明其可加速外伤后DoC患者的意识恢复。唑吡坦(非苯二氮GABA受体激动剂)是一种催眠药,对部分pDoC患者可改善意识和恢复功能。以上两种药物通过调节中央环路促进意识的复苏,金刚烷胺的临床改善与额顶叶脑代谢的增加有关,唑吡坦可能通过抑制苍白球而产生广泛兴奋。鞘内巴氯芬(GABA受体激动剂)主要用于痉挛的治疗,但在少数非对照研究和病例报告中被作为一种潜在的促进意识恢复的药物。其他报道对DoC意识有改善作用的药物包括溴隐亭、左旋多巴、咪达唑仑、莫达非尼和纳美芬等。哌甲酯、拉莫三嗪、舍曲林和阿米替林等更适用于脑损伤但意识仍存在的患者,可分别产生短或长期效应以改善注意力缺陷[23]。

  常用辅助药物包括神经营养与扩血管药物两个大类,中医中药通过辩证施治,施以醒脑开窍的单药或组方(如安宫牛黄丸等),虽在国内临床经常使用,但机制及疗效均缺乏充分证据。

  (二)高压氧治疗

  高压氧治疗可提高脑组织氧张力,促进脑干-网状结构上行激动系统的兴奋性,促进开放侧支循环,有利于神经修复、改善认知,是pDoC治疗中广泛使用的一种方法,建议在pDoC早期1~3月开始实施,具体治疗次数尚无定论。

  (三)神经调控治疗

  神经调控治疗是通过特定的设备,有针对性地将电磁刺激或化学刺激物输送到神经系统特定部位,来改变神经活动的治疗方法,包括无创与植入方式。由于直接参与了神经环路的功能调制,又具有可逆可控的优点,近年来在难治性神经系统疾病的治疗中扮演越来越重要的角色。

  1、无创神经调控治疗 (1)重复经颅磁刺激(rTMS):TMS基于电磁感应原理在大脑中形成电场,诱发去极化神经元,达到调节皮层兴奋性的效果。在原发病情稳定及脑水肿消退后可尽早实施,对存在靶区不稳定病变、癫痫病史、治疗部位颅骨缺损或体内有金属植入物的患者不建议应用。MCS患者经rTMS治疗后总体获益好于VS患者,严重并发症并不常见[24]。目前rTMS治疗pDoC参数尚无一致意见,推荐使用5~20Hz rTMS刺激背外侧前额叶(dLPFC)、顶枕交接区或运动区M1区,刺激强度90~100%MT,总刺激个数300~1500个脉冲,疗程为1~20天,也可针对病情恢复特点进行多疗程治疗。

  (2)经颅直流电刺激(tDCS):利用微弱的直流电来调节皮层的兴奋性及连接性,MCS可更多从治疗中受益。长时程 tDCS调控的累积效应可重塑意识网络[25]。目前关于tDCS治疗pDoC患者的刺激部位、时间、参数及疗程尚无统一标准,推荐刺激部位选择dLPFC或后顶叶皮层,10~20min/次,1~2mA,10~20天。有癫痫病史或颅内有有金属植入物的患者慎用。

  (3)外周神经电刺激:正中神经电刺激(MNS)增加脑血流量,增强脑电活动,影响神经递质的分泌,提高觉醒及觉知水平。可早期使用,选用右侧MNS,电流强度10~20 mA,频率40~70 Hz,1次/d,30min~8 h/次,持续7~ 30天。经皮迷走神经电刺激(taVNS)通过迷走神经耳支进入脑干孤束核,加入上行网状激活系统,参与意识环路的调制[26]。目前尚无大样本量的研究,推荐刺激多为双侧耳甲缘中(AT2.3.4i)和脑干(AT3.4i)穴位,强度6mA,连续刺激,20分钟/次,10天/疗程。

  2. 有创神经调控治疗 pDoC的神经调控手术应作为常规治疗的补充手段。进入手术评估前,应推荐患者优先接受常规康复促醒治疗。手术前应向家属充分解释评估结果,并明确告知可能的疗效。手术适应证:(1)患者为突发意识障碍;且符合MCS诊断(2)患病时间须超过3个月,且连续4周以上意识无进行性提高或恶化者;外伤建议手术时间延至伤后6个月,且连续8周无意识改善者;(3)无严重并发症及手术禁忌证者[27]。

  (1)脑深部电刺激(DBS)[28]:基于意识的中央环路机制,通过刺激环路关键节点双侧中央丘脑,提高脑损伤后低下的神经活动水平。基本手术原则及方法同其他DBS手术。程控参数推荐设置为频率25~100 Hz,脉宽100~200us,电压1.0~ 4.0 V范围内。颅内结构破坏严重或脑萎缩明显的患者不适宜DBS方式。

  (2)脊髓电刺激(SCS):SCS通过在脑干网状激活系统增强刺激输入、增加脑血流量等,提高意识环路的兴奋性。一般采取俯卧位或侧卧位。将外科电极放置于C2-C4水平硬膜外正中部。程序组5~100Hz,脉宽100~240us,电压1.0~5.0V范围内。

  (3)其他刺激方式:皮层电刺激、迷走神经电刺激(VNS)及巴氯芬泵植入促醒,仅见个案报道,疗效尚未明确。

  (四)并发症治疗

  1.颅骨缺损:尽早颅骨修补有助于恢复颅腔正常结构和容积,解除大气压对脑组织直接压迫,纠正脑脊液循环失常或受阻,避免脑组织牵拉摆动,间接促进意识的恢复。建议病情稳定后尽早实施;颅骨修补后应注意颅内压变化情况,必要时进行分流手术。

  2.脑室扩大与脑积水[29]:pDoC患者脑室扩大以脑萎缩引起的被动性牵拉最为常见,临床需与脑积水仔细甄别。除影像学证据外,腰椎穿刺压力测定应常规进行。若压力不高但临床仍高度怀疑脑积水时,可多次进行腰穿测压及放液实验,必要时进行腰大池引流,观察引流期间临床症状变化。一旦确诊脑积水,应及早实施手术,推荐脑室腹腔分流术 (V-P),建议选择可调压分流装置。术后根据临床症状进行动态压力调节。

  3.阵作性交感神经过度兴奋(PSH)[30] :临床上与全身性发作的癫痫或癫痫持续状态极易混淆。以阵发的交感神经兴奋性增加(心率增快、血压升高、呼吸增快、体温升高、出汗))和姿势或肌张力障碍为特征。量化的PSH-AM量表能明确诊断并做出分级。常用药物有苯二氮卓类药物咪达唑仑、氯硝西泮以及β受体阻滞剂普萘洛尔,也可以给予加巴喷丁、巴氯芬等。

  4.癫痫:有临床发作并经脑电图确诊的pDoC患者,选择单一药物治疗或多药联合治疗。临床还常有脑电图见少量痫样放电,但无临床症状的临床下发作,一般不建议进行过强干预,以防止对意识恢复的干扰。

  5.疼痛与精神异常:由于长期的不当体位、过度的被动运动、持续的痉挛发作,多可能导致严重的疼痛问题,当临床出现难以控制的体位诱发痉挛发作时,需要进行必要的疼痛评估与干预。当无明确诱因出现意识水平的再次下降,需排除脑损伤后意识障碍合并精神、情绪、认知异常,目前缺乏有效的评定量表,试验性治疗可考虑非典型抗精神病药物,如抗抑郁药物。

  6.深部静脉血栓(DVT):pDoC长期卧床而被动活动不充分时,易出现静脉血栓栓塞症(VTE),包括深静脉血栓(DVT)、肺栓塞(PTE)、肌间静脉血栓形成等,早期给予弹力袜、肢体气压、运动等措施预防,一旦诊断DVT需暂停肢体主被动运动并进行抗凝治疗。

  7.其他并发症:pDoC患者长期气管切开,肺部感染反复发生,推荐间断开放,以减少暴露时间。需要在呼吸康复的基础上加强气道保护,拔管前应充分评估呼吸和吞咽功能,以及呼吸道有无梗阻可能。导尿管在pDoC患者进入康复阶段有条件时应尽早拔除,短期无法拔除者,不推荐抗菌药物膀胱冲洗或灌注。肌少症在早期ICU救治阶段表现为ICU获得性衰弱,进入慢性恢复阶段突出表现为肌少症,推荐加强营养支持中的蛋白供给,及早运动治疗。压疮是pDoC患者常见并发症,需通过体位变换、营养支持及局部按摩等加以预防。

  (五)康复治疗[31] pDoC的康复从两个角度考虑,一是有助于患者整体功能状况的维持,减少并发症,为患者意识的恢复及恢复后可能的重返家庭、社会做好准备;二是采用各种康复技术促进意识的恢复。康复实施过程本身就包含了各种感觉刺激,有助于提高上行网状激活系统、皮层下、皮层的兴奋性。

  1.运动功能障碍的康复[30]:pDoC一般会出现卧床或者活动减少等情况,康复治疗干预的重点是适当的体位摆放、四肢被动活动维持关节活动度,预防继发性并发症。同时通过深浅感觉尤其是本体感觉的刺激改善脑的兴奋性。(1)关节活动度(ROM)训练:预防肌肉、骨骼的废用性萎缩、关节挛缩及改善肌张力,防止下肢深静脉血栓形成。肌肉痉挛需根据病情给与巴氯芬、盐酸乙哌立松等,必要时肉毒毒素注射、佩戴康复辅具。(2)体位摆放:pDoC应长期使用减压床垫,仰卧及侧卧位应保持良好的功能位,定时变换患者体位。(3)病情平稳时,进行辅助下被动坐位训练或固定在起立床上不同角度的站立训练,角度逐渐增加。建议每个角度的适应性训练一般为1周,20min/次,2次/日。(4)对无肢体痉挛的DoC患者进行康复踏车训练,辅助进行肢体的被动活动,维持关节活动范围,选择被动训练模式,每次20分钟,每日2次。

  2.吞咽功能的康复:吞咽功能训练可以预防吞咽器官的废用性肌萎缩、减少吸入性肺炎和营养不良的发生,有利于早期拔除鼻饲管道及气管切开置管。包括头颈部姿势调整,以及头颈、口颜面、口腔及咽部的皮肤粘膜的感觉刺激以及相关肌肉的被动运动与放松等,还可使用吞咽障碍治疗仪进行治疗。

  3.呼吸功能的康复[32,33]:包括体位训练、气道廓清技术(体位引流、拍背、叩击和振动)、胸廓放松训练(肋间肌松动术、胸廓松动术、胸廓辅助术,上下部胸廓辅助法,一侧胸廓辅助法)、呼吸肌肌力训练(横隔肌阻力被动训练、肋间外肌与腹肌的阻抗训练)等,还可使用膈肌起搏器进行治疗。

  4.感官及环境刺激疗法[34]:有助于促进皮层与皮层下的联系,因此意识障碍患者皮层功能有可能经过多种刺激得到恢复,比如听、视、触、嗅、味觉和口腔刺激、利用神经易化技术进行刺激、环境刺激等,比如根据患者的习惯、爱好、工作情况等,设计并给予患者喜欢或者讨厌的声音、色彩、气味、触觉、味觉等多感官刺激有助于患者意识的恢复[35]。

  5.音乐治疗:音乐对大脑皮层有较广泛的激活效应,如双侧额叶、颞叶、顶叶、小脑,以及运动、语言、记忆、情感等系统均有作用,尤其对情感相关的额叶、扣带回、杏仁核、海马均有明显的响应,采用患者喜欢的音乐有助于意识的恢复。

  6.中国传统康复疗法:针灸具有醒脑开窍、改善大脑的血液循环、促进脑神经细胞的恢复与再生以及解除大脑皮层抑制的作用。经络穴位的强刺激,如刺激感觉区、运动区、百会、四神聪、神庭、人中、合谷、内关、三阴交、劳宫、涌泉、十宣等穴位,可激活脑干网状觉醒系统的功能,促进意识恢复。

  三、慢性意识障碍诊疗的体系建设及伦理 慢性意识障碍(pDoC)的诊疗是一个涉及多学科的学术领域。从患者意识水平的诊断与评估,到多种干预手段的实施及疗效评定,需要多学科协同进行。纵向上重症医学、临床学科与康复医学在治疗上序贯或交替介入,横向上神经影像、神经电生理在诊疗各阶段都需深入参与诊断与评估,同时,临床医学与基础科学的跨领域交流与合作,将推动诊疗新技术在临床的使用与改进,并最终改善患者预后。因此,推荐在学科建设中确立以多学科联合,协同诊疗的组织构架,加强跨领域协作,共同推进pDoC的诊疗进步。

  在pDoC诊疗应该遵循四大基本医学伦理原则:尊重自主性,不伤害原则,有利原则和公正原则。在损伤早期(28天内)做出放弃治疗的建议时需十分慎重[1],稳定期后的诊疗策略应该充分考虑患者的意识状态、身体状况、患者病前意愿及家属意见。尝试新的临床干预手段时,应提供充分的证据支持与相关研究报告,完善的研究方案与风险控制,并获得伦理学批准[36]。充分告知家属治疗实施的证据、局限性,及潜在风险和危害。患者进入慢性阶段需在有经验的中心对病情进行系统性的评估后,向患者家属讲明患者预后,如可能成为永久性残疾,需制定长期生活需要辅助照料计划。

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