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肿瘤内异质性:胶质母细胞瘤治疗耐药性和复发的途径

编辑:INC|发布时间:2021-01-05 11:32
最近的研究已经开始探索ITH在胶质母细胞瘤(GBM)中的应用,胶质母细胞瘤是一种高度侵袭性和致命性的脑肿瘤,可以解释其不可避免的治疗耐药性和疾病复发...

  胶质母细胞瘤(Glioblastoma, GBM)是一种高侵袭性星形细胞瘤(WHO IV级),是成人最常见的原发性脑肿瘤。尽管多模式治疗包括手术切除、放疗和烷化剂替莫唑胺(TMZ)化疗,但疾病进展迅速,在诊断后8-9个月复发,平均生存期仅为15个月。这种GBM预后不良的原因是不仅患者之间存在广泛的细胞和遗传异质性,而且肿瘤内水平也存在异质性。通过肿瘤基因组图谱(TCGA)对GBM进行分子分类,通过鉴定具有预后意义的分子亚群,为GBM的遗传调控提供了见解。TCGA描述的4个GBM亚组,即经典型、神经型、前神经型和间质型,利用大量肿瘤标本的转录谱数据,基于各组的显性基因表达进行鉴定。经典亚群的特征是表皮生长因子受体(EGFR)的扩增或突变;神经亚群的特征是神经元基因的表达;前神经亚群表达神经干细胞基因,如Sox2(性别决定区Y-box2)和Olig2(寡突胶质细胞转录因子2),并受PDGFRA(血小板衍生生长因子受体)信号驱动;而间叶细胞亚型是由神经纤维瘤病1基因(NF1)突变明确识别的。尽管四个亚群的转录谱明显不同前神经亚组的积极放化疗对GBM的临床预后均无明显影响,仅有轻微的生存优势。

胶质母细胞瘤

  继发性脑胶质母细胞瘤是由已存在的低级别胶质瘤发展到脑胶质母细胞瘤的肿瘤,大部分属于前神经亚群。这些继发性胶质母细胞瘤的特征是IDH1和2(异柠檬酸脱氢酶)突变以及PDGFRA信号上调。尽管TCGA对GBM进行了广泛的基因组和转录组分析,以描绘分子群,但大多数肿瘤都发现了共同致癌通路的改变(受体酪氨酸激酶(RTK)信号通过受体的突变/扩增,如EGFR和PDGFRA;Akt通路下游伙伴如PI3K和PTEN的突变;p53突变介导的细胞凋亡信号通路以及通过CDKs的改变来控制细胞周期信号)。总的来说,由于肿瘤的遗传景观在空间和时间上不断进化,对GBM亚群治疗和预后的影响受到限制,在单个肿瘤中产生几乎难以想象的细胞复杂性和异质性。这种肿瘤内异质性(ITH)越来越被认为是GBM治疗失败的关键决定因素之一。

  GBM在遗传、转录组和功能水平上是一种高度异质性的疾病。在过去的十年里,研究显示了复杂的生物学基础的GBM肿瘤发生和努力已作出的特征进一步疾病。虽然TCGA最初的研究有助于分析GBM中发现的巨大异质性,但人们很快意识到这种异质性不仅是肿瘤间的,而且是肿瘤内的,每个肿瘤都呈现出复杂的细胞生物学异质性环境。在GBM中发现的ITH可以解释不良预后和不可避免的肿瘤复发。GBM对目前积极的放化疗的耐药性可以归因于肿瘤广泛的细胞异质性和多个亚克隆群体的存在,这些群体总是对治疗有反应或逃避治疗,再生治疗难治的复发性肿瘤。目前的GBM研究模型未能直接解决GBM复发的问题,并继续致力于了解原发性、初治性肿瘤生物学。显然,新的模型

  GBM必须同时处理空间和时间上的ITH,并且必须在诊断时拓宽分析范围,超越单一的未接受治疗的样本,以捕获复发性、耐治疗性疾病的演变。对肿瘤进展的进化动力学的详细了解将为GBM复发的相关分子遗传机制提供见解。

  将放化疗纳入GBM研究的模型将为全面理解GBM生物学、治疗耐药途径和复发时的细胞群动态奠定基础。克隆亚群中控制治疗耐药途径的识别,将允许临床医生为患者提供治疗,选择性地针对驱动每个患者GBM复发的特定亚克隆群体,从而改善预后和结果。

  参考文献:Doi:10.1093 / annonc / mdx169

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