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单羧酸转运蛋白与恶性神经胶质瘤。

栏目:神外前沿|编辑:INC|发布时间:2021-11-16 13:50|阅读: |
1单羧酸转运蛋白与乳酸运输及肿瘤代谢有关。 单羧酸转运蛋白是一类单羧酸类化合物如丙酮酸、乳酸、酮体和短链脂肪酸迅速通过细胞膜,在保证糖、脂和氨基酸正常代谢中起重要作...

  1单羧酸转运蛋白与乳酸运输及肿瘤代谢有关。

  单羧酸转运蛋白是一类单羧酸类化合物如丙酮酸、乳酸、酮体和短链脂肪酸迅速通过细胞膜,在保证糖、脂和氨基酸正常代谢中起重要作用的转运蛋白家族成员。单羧酸转运蛋白家族成员的主要功能包括:促进营养物质的吸收、维持细胞代谢和酸碱平衡、细胞间氧化还原物质交换、药物吸收等,在糖酵解和糖异生过程中发挥重要作用。

单羧酸转运蛋白与恶性神经胶质瘤。

  在氧气充足的情况下,大部分肿瘤细胞仍然在异常活跃的糖酵解中提供快速生长和增殖所需的能量,Warburg效应。这一能量供给方式可以引起乳酸的大量生成,如不进行有效的转运,乳酸堆积将影响肿瘤细胞的生长和增殖,甚至导致肿瘤细胞死亡。在低氧区域,通过单羧酸转运蛋白4将肿瘤细胞内的乳酸和氢离子排出体外,再经单羧酸转运蛋白4吸收表达单羧酸转运蛋白1的外周氧化肿瘤细胞。通过乳酸脱氢酶还原为丙酮酸和还原型辅酶Ⅰ(NADH),形成三羧酸循环,从而作为呼吸燃料。

  单羧酸转运蛋白1和单羧酸转运蛋白4是肿瘤细胞在高糖酵解状态下排出乳酸,维持细胞内环境稳定的主要转运蛋白,并且在大多数肿瘤中表达上调;抑制它们的功能会导致细胞内乳酸堆积。乳酸过多一方面使糖酵解失活,导致细胞能量不足,另一方面使细胞内酸性升高影响多种代谢途径,最终导致肿瘤细胞死亡。单羧酸转运蛋白1与乳酸脱氢酶(lactatedehydrogenase,LDH)表达显著增加,从而促进了肿瘤内乳酸的转运和再利用,从而使肿瘤细胞保持高糖酵解活力,消耗肿瘤细胞的能量。

  单羧酸转运蛋白维持肿瘤细胞高速率糖酵解,确保正常供能。Doherty和Cleveland发现,在抑制单羧酸转运蛋白1活性之后,中间产物糖酵解发生了明显变化:葡萄糖转运减少,ATP、NADPH和GSH水平下降。

  2单羧酸转运蛋白与脑的发展。

  单羧酸转运蛋白表现为神经系统特异分布,单羧酸转运蛋白1和单羧酸转运蛋白4位于低亲和力的星形胶质细胞中,而单羧酸转运蛋白2表达高亲和力。单羧酸转运蛋白1亚型在脑发育过程中可观察到不同的表达,单羧酸转运蛋白1在胚胎及成人脑血管中的表达已被临床发现。结果表明,单羧酸转运蛋白2的分布受发育和地区调节。

  新生儿,像小脑,大脑皮层和大脑皮层,几乎所有脑区都有高水平的单羧酸转运蛋白2表达。单羧酸转运蛋白2在生长发育过程中表达明显增强,而大多数成人脑组织中单羧酸转运蛋白2表达水平较低,而在分化神经元中表达较高。和单羧酸转运蛋白2相类似,单羧酸转运蛋白4在发育期间也有表达变化,而单羧酸转运蛋白2的表达则有所延迟。单羧酸转运蛋白1在成体脑组织中表达于微血管内皮细胞和星形胶质细胞,而单羧酸转运蛋白2表达于神经元,而单羧酸转运蛋白4仅表达于星形胶质细胞。

  单羧酸转运蛋白1在成年大鼠大脑皮层、海马和小脑中均有表达。单羧酸转运蛋白1在毛细管周围神经胶质末梢及脑实质细胞中也有表达。单羧酸转运蛋白2主要在皮层、海马及小脑内表达。单羧酸转运蛋白2主要位于神经元的突触后密度区,单羧酸转运蛋白2表达于小脑的浦肯野纤维。单羧酸转运蛋白4已经在成年大鼠和小鼠脑皮质、纹状体、海马、下丘脑室旁核的星形胶质细胞中表达。结果表明,单羧酸转运蛋白各亚型的细胞特异表达及Km值均支持星形胶质细胞-神经元乳酸穿梭。

  结果表明,星形胶质细胞有较高的糖酵解活性,并通过单羧酸转运蛋白1和单羧酸转运蛋白4向间质液释放乳酸,相邻的氧化神经元则通过单羧酸转运蛋白2吸收乳酸,氧化成丙酮酸,再通过三羧酸循环产生ATP。单羧酸转运蛋白不仅对周围神经系统的乳酸运输和髓鞘形成都有重要影响。结果显示,脑内皮细胞通过上调单羧酸转运蛋白1表达来维持乳酸平衡,调控海马神经生长。

  3单羧酸转运蛋白与恶性胶质瘤。

  Vallée等研究显示,WNT信号通路对恶性胶质瘤生物学行为的激活、关键代谢酶的改变和单羧酸转运蛋白基因转录的增加有密切关系。单羧酸转运蛋白1蛋白表达减低恶性胶质瘤细胞葡萄糖消耗率,可以显著减少乳酸外流,降低细胞增殖活性和克隆形成率。Mathupala等也证实,抑制单羧酸转运蛋白1蛋白的表达,阻断乳酸流,降低细胞中PH值,可抑制肿瘤细胞的生长。单羧酸转运蛋白1可影响恶性胶质瘤糖代谢表型,维持稳定的乳酸流动和细胞内PH值。

  缺氧诱导因子1α(hypoxia-induciblefactor1α,HIF-1α),单羧酸转运蛋白1或单羧酸转运蛋白4高表达提示,胶质母细胞瘤(GBM)患者的预后较差。GBM组织内HIF-1α、单羧酸转运蛋白4、LDH表达明显下降,外侧区表达明显下降,外侧区无明显表达。所以,GBM不同部位的能量代谢途径也不同。低氧状态下单羧酸转运蛋白4表达增加,而单羧酸转运蛋白4水平的变化与肿瘤临床病理分级呈正相关。

  剔除单羧酸转运蛋白4基因后,单核细胞的迁移能力下降,细胞粘附能力下降。单羧酸转运蛋白对胶质瘤的干细胞性维持也起重要作用。单羧酸转运蛋白1在GBM干细胞中表达上调,敲减单羧酸转运蛋白1对GBM干细胞活性有明显抑制作用。Ghosh等证实,单羧酸转运蛋白1和HMOX1与GBM干细胞性有关。敲除单羧酸转运蛋白4基因与表达干细胞标记CD133的细胞比例下降及凋亡率升高相关。单羧酸转运蛋白4基因敲减可严重阻碍干细胞自身更新,减少细胞侵袭性、致瘤性及耐药性。另外,单羧酸转运蛋白1可以介导胶质瘤细胞和脑内皮细胞之间的乳酸信号,并促进肿瘤血管生成。GBM细胞通过单羧酸转运蛋白1的转导,可以改变肿瘤相关巨噬细胞表型,降低其吞噬功能。

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