MRI引导聚焦超声或可用于治疗弥漫性内在桥脑胶质瘤-INC国际神经外科医生集团

　　弥漫性内在桥脑胶质瘤(DIPG)是儿童致命的癌症之一，约占儿童脑瘤的10%。大多数DIPG被认为是弥漫性中线胶质瘤，以组蛋白H3 K27M突变为特征;无论其组织学恶性程度如何，均符合WHO IV级。DIPG肿瘤是不能手术切除的，因此，目前的DIPG护理标准仅限于放射治疗和化疗。也就是说，现有的化疗疗法并没有提高患者的存活率。近年来，利用组织活组织检查或死后标本进行的分子筛选发现了几种对DIPG肿瘤细胞有效的候选化合物。尽管如此，完整的血脑屏障(BBB)仍会阻止药物从血流进入脑桥微环境，因此排除了这些治疗可能对肿瘤产生的任何有益效果。

　　MRgFUS或可改善儿童的DIPG化疗方法

　　弥漫性内在桥脑胶质瘤(DIPG)是一种手术不可切除的破坏性儿童肿瘤。迄今为止，尽管有无数的临床试验，还没有有效的化疗药物。完整的血脑屏障(BBB)可能是导致化疗临床反应有限的原因。MRI引导聚焦超声(MRgFUS)是一种很有前途的治疗中枢神经肿瘤的非侵入性方法。此外，MRgFUS允许BBB暂时和反复中断。我们小组之前曾报道过在正常小鼠脑干内使用MRI引导聚焦超声静脉注射微泡后暂时开放血脑带的可行性。在本研究中，我们开始在DIPG小鼠模型中测试靶向化疗与MRgFUS配对的有效性。阿霉素是从对患者来源细胞系进行常规化疗的药物筛选中筛选出来的。

弥漫性脑胶质瘤

　　患儿对于化疗反应较弱，这促使人们转向开发新的给药方法。目前有两种技术在临床中显示出了特别有前途的结果，即对流增强输送(CED)7和带有微泡的低频mri引导聚焦超声(MRgFUS) 。虽然CED可以有效地将持续的压力梯度直接传递到肿瘤部位，但它需要事先将导管插入脑干。这可能对治疗大脑中部分区域，如脑桥，带来了独特的挑战，尤其是对幼儿而言。

　　相比之下，MRgFUS使用超声波换能器无创地通过颅骨传输声波。当与静脉滴注微泡相结合时，MRgFUS可通过机械性声空化实现血脑屏障的瞬时、靶向性增强。Hynynen等人用电子显微镜报道了超声后在相对较低的压力振幅下血脑屏障紧密连接的打开。因此，循环疗法可以通过血脑屏障的通透性进入大脑，而不需要手术。

　　Rukta教授之前论证了在正常啮齿动物脑干中使用MRgFUS的可行性。重要的是，这项工作确定了候选药物阿霉素对于体外DIPG细胞具有抑制作用。为了支持这一结果，阿霉素也被证明对体外DIPG细胞有效。然而，静脉注射后阿霉素不能穿透完整的血脑屏障，这为我们提供了一种更好的候选药物来评估给药的有效性。虽然我们之前的研究证明了MRgFUS治疗小鼠脑干的总体可行性和安全性，但我们目前的研究评估了在具有完整血脑带的小鼠原位脑瘤模型中，使用MRgFUS将阿霉素递送至DIPG肿瘤的有效性。

　　INC国际专家研究进展

　　INC旗下世界神经外科顾问团（WANG）的专家成员、世界小儿神外专家James T. Rutka教授研究了RCAS/Tv-a模型，其中使用RCAS- cre、RCAS- pdgfb和RCAS- h3.3 k27m在脑桥注射后驱动肿瘤发生。教授还使用了原位注射SU-DIPG-6和SU-DIPG-17的异种移植物，它们显示了类似于人类DIPG的弥漫性浸润性肿瘤生长模式。在我们的研究中，SU-DIPG-17异种移植更能代表具有完整血脑屏障(BBB)的人类DIPG。静脉注射阿霉素后，经MRI引导聚焦超声处理的动物在SU-DIPG-17脑干肿瘤内的药物浓度比对照组高4倍。

　　此外，在MRgFUS处理的动物中，体积肿瘤的生长速度明显受到抑制，其肿瘤也显示出Ki-67表达下降。在此，我们为MRgFUS增强DIPG小鼠模型的药物传递能力提供了证据。这些数据为研究MRI引导聚焦超声介导的血脑通道开放的临床试验提供了关键支持，这可能改善儿童的DIPG的化疗方法。

　　综上所述，Rutka教授优化了DIPG的实验模型，以研究血脑屏障的开放和靶向给药的作用。教授检查了阿霉素的化疗给药，在实验性DIPG中显示了药物向脑干的高疗效。教授及其团队成员已经发现，单剂量阿霉素可降低DIPG肿瘤的增殖指数。Rutka教授未来的研究旨在优化阿霉素多剂量给药方案与放疗联合应用于该模型，未更多患儿争取更长的生存期，国内患者也可拨打400-029-0925预约INC国际专家以争取前沿临床治疗名额。

　　参考文献：James T. Rutka. MRI-guided focused ultrasound enhances drug delivery in experimental diffuse intrinsic pontine glioma. 2020