对话胶质瘤突破性技术研发者：如何突破血脑屏障，将化疗药物精准送达脑干？-INC国际神经外科医生集团

　　2023年1月10日，James T.Rutka教授所在的加拿大多伦多大学儿童医院(SickKids)官网发布他们已完成世界首例磁共振引导聚焦超声（MRgFUS）为儿童脑肿瘤提供化疗。作为儿童肿瘤安全性和可行性临床试验的一部分，首例儿科患者接受了该手术。

James T.Rutka教授

　　“磁共振引导聚焦超声（MRgFUS）的使用和纳米粒子治疗的使用。我们之前在这两方面都有研究经验，现在我们正在对患有DIPG的儿童使用MRgFUS，而且我们已经在这项研究中招募了世界上第一批病人。”

　　——加拿大James T.Rutka教授近期远程咨询回复

加拿大James T.Rutka教授

　　DIPG，英文全称为Diffuse Intrinsic Pontine Glioma，也称弥漫性内生性桥脑胶质瘤。在James Rutka教授的带领下，多伦多大学儿童医院的Arthur&Sonia Labatt脑瘤研究中心在治疗DIPG脑干胶质瘤这种极具侵袭性的脑瘤疾病方面取得了令人振奋的进展——MRI磁共振引导聚焦超声(MRgFUS)治疗DIPG的临床研究。这是一种很有前途的非侵入性治疗中枢神经系统肿瘤的方法，其DIPG脑肿瘤的特定区域，能够跨越血脑屏障，并提高治疗的强度和准确性。

James Rutka教授团队分享了关键细节及其医学意义

　　在完成临床试验第一步后，James Rutka教授团队分享了关键细节及其医学意义。以下是关于这项突破性试验的深度对话：

　　Q、首先恭喜这项突破。请先简述什么是弥漫内生型脑桥胶质瘤？

　　DIPG是儿童第二常见的恶性脑肿瘤，主要影响5-7岁儿童。典型症状包括面部肌无力、复视及共济失调（协调能力丧失）。

　　Q、这类患儿的典型预后如何？

　　该肿瘤在脑干内持续快速生长。未经治疗的患儿生存期约6个月；接受放疗等治疗可延长至18个月。作为外科医生，面对此诊断常感无力，因为手术无法延长患者生命。

　　Q、情况如此严峻。治疗难点何在？

　　DIPG位于脑干（连接脊髓的脑下部），控制心率、呼吸、意识、吞咽等自主功能。在脑干进行任何手术干预都可能危及这些功能，更无法切除肿瘤。治疗挑战众多，其中之一是血脑屏障——这道细胞屏障能阻止血液中某些溶质进入脑组织。我们虽有可能治疗该肿瘤的化疗药物，但因无法穿透血脑屏障，难以将药物递送至病灶。

　　Q、而你们首次运用影像与声波技术开放血脑屏障，将药物递送至脑干。如何实现突破？

　　前期研究首次通过动物模型证实，使用聚焦超声为DIPG递送化疗药物安全可行。该技术利用声波无创地暂时开放血脑屏障，使药物得以进入。这是将此技术转化应用于人体提供了坚实的前期依据。各种研究积累了为成人患者开放血脑屏障治疗多种适应症的经验，这些数据证实了在人体安全开放血脑屏障的可行性。

　　Q、请描述治疗首位患者当天的情景。

　　患者是一位5岁女童，也是本试验允许的最低龄患者。治疗如此年幼的患者时，我们自然格外审慎。患者家属怀抱希望且态度务实，对研究团队给予充分信任。

　　Q、当时手术室有多少人员参与？

　　约20人，包括护士、物理师、影像科学家、麻醉医师及我本人等。患者家属于清晨七点抵达医院。我们原计划12月进行手术，但因患儿病毒感染被迫推迟。家属迫切期待尽早开始治疗，期间充满等待的煎熬。

　　Q、治疗首先进行什么步骤？

　　患儿麻醉后，我们安装了头部固定装置（一种保持头部稳定的头环），该框架与发射超声的装置连接。患儿进入磁共振扫描仪完成全流程治疗。首先我们花费约1.5小时进行脑部精细成像，确认肿瘤自上次检查后无变化。随后输注化疗药物——我们确信当血脑屏障开放时，药物需在血液中保持活性循环。

　　Q、进行至此关键阶段时感受如何？

　　由于该脑区从未实施过此类操作，我们略有不安。此区域若发生并发症可能影响重要身体功能，甚至导致研究中止。在逐层开放血脑屏障过程中，我们通过特殊磁共振序列监测脑出血和水肿迹象。治疗耐受性极佳，未发生不良事件。

　　我们未发现任何异常，这是最理想的情况。治疗过程如此顺利，以至于我们一度质疑是否成功开放了血脑屏障，后续通过增强磁共振确认：造影剂仅能进入血脑屏障开放区域。确认屏障确实开放意味着化疗药物已进入脑组织——这幅影像令人激动，是多年研究的结晶！治疗后患儿移出扫描仪，术后两小时她已在恢复室说笑。次晨的复查扫描证实屏障已关闭——屏障闭合与开放同等重要，这确保该过程具有可逆性。

　　Q、后续治疗计划及研究安排如何？

　　每例患者将接受三次治疗，间隔4-6周。若进展顺利，计划在6-12个月内治疗10例患者。

　　Q、医学界反响如何？

　　试验启动后，全球各地咨询入组标准的人士络绎不绝，因为世界各地许多儿童深受此病折磨。希望这是系列试验的开端。本研究选用化疗药物阿霉素（一种因无法穿透血脑屏障而从未用于脑肿瘤的强效药物）。未来我们有望针对肿瘤分子遗传学特征选用最有效的药物（单药或联合方案）。

　　Q、此项研究对DIPG之外领域有何潜在影响？

　　这种通过聚焦超声将药物递送至脑干（或其他脑区）的方法不仅限于化疗。理论上，我们可以开放血脑屏障递送任何有潜力的药物至脑部。我们正积极研究帕金森病的应用，近期发表的一期试验显示，可为遗传型帕金森病患者安全递送有前景的酶替代疗法。此外我们关注脑转移瘤领域：通过开放血脑屏障，为乳腺癌脑转移患者递送免疫疗法和抗体治疗。简言之，这是一项适用于多种适应症的广谱工具，也体现了神经外科向无创/微创脑部干预方法发展的大趋势。

　　未来展望

　　随着现代脑科学技术的不断发展，一些国际知名的专科医院对于DIPG的靶向治疗、免疫疗法等的临床试验日益增多。

　　黑夜无论怎样悠长，白昼总会到来。由于DIPG本身的复杂性，意味着战胜它的道路可能是曲折的，但相信经过脑科学家们的不懈努力，各种免疫疗法、靶向治疗等新技术新方法的更新换代，DIPG有希望被更有效地“打败”。