脑干胶质瘤手术治疗策略

成人脑干胶质瘤的化疗：脑干胶质瘤在成年人中并不常见，仅占颅内脑胶质瘤的1%～2%。在成人中，低级别表型占主导地位，这一特征解释了成人脑干胶质瘤比儿童脑干胶质瘤有较好的预后。成人脑干胶质瘤是一种罕见的异质性脑肿瘤组，表现出不同的影像学特点、临床过程和预后，更好地了解这些肿瘤的病理学特征对于选择治疗方法很重要。替莫唑胺在成人脑干胶质瘤应用广泛，具有良好的耐受性，而且对放疗失败后的复发性脑干低级别弥漫性浸润性胶质瘤可能有效。一项纳入28 例成人脑干胶质瘤的临床试验，用标准Stupp 方案( 同时进行放疗和口服替莫唑胺，随后再口服替莫唑胺) 治疗成人脑干胶质瘤，与那些不是Stupp 方案治疗的患者表现出明显生存期差异，两种治疗方案的中位总生存期分别为23.1个月、4.0个月。Salmaggi 等报道了20例成人脑干胶质瘤接受替莫唑胺或联合使用丙卡巴肼、洛莫司汀和长春新碱，并进行放疗; 结果显示放疗并进行化疗的患者有15名得到改善，只进行放疗50%的患者病情稳定。贝伐珠单抗治疗成人脑干胶质瘤的报告是罕见的，其对成人脑干胶质瘤的肿瘤抑制的证据可以为这些肿瘤的治疗提供一种选择。有研究报道，6 例成人脑干胶质瘤都接受贝伐珠单抗治疗，4 例患者的临床症状得到改善，2 例患者的肿瘤被抑制，研究结果表明贝伐珠单抗可能是成人脑干胶质瘤的有效治疗药物。

 

老年人脑干胶质瘤的化疗：脑干胶质瘤在老年人中罕见，至今没有文献讨论关于老年脑干胶质瘤的自然史、预后和较佳治疗策略。替莫唑胺和贝伐珠单抗等化疗药物可以提高老年脑干胶质瘤的生存率。Babu 等报道，7 例老年脑干胶质瘤，5例患者进行了活检，2例患者进行了部分切除; 在病理诊断后，患者接受放疗并同时口服替莫唑胺，随后肿瘤进展时接受另外的化学药物，临床试验较终表明老年脑干胶质瘤能够通过积极的放疗和化疗而提高生存率。

 

脑干胶质瘤通常是指发生于脑干部位的星型细胞瘤，占原发性脑干肿瘤的７５％，发病年龄有两个高峰，第１个高峰在５～１０岁，第２个高峰在40～50岁，多见于青少年。脑干胶质瘤可在脑干的任何部位发生，并向任何方向生长，症状及体征呈进行性发展。脑干病变的症状包括高颅压、感觉及运动功能的障碍，有脑神经及其核性损伤、交叉性麻痹及共济失调的症状等。脑干胶质瘤在MRI上多表现为长TIWI和长T2WI，且星型细胞瘤级别越高，增强的影像学表现就越明显；在DSA上胶质母细胞瘤可能有小部分染色。因脑干的前方有斜坡及岩骨尖阻挡，而背部又有小脑覆盖，上方还有小脑幕和静脉窦环绕这脑干周围，手术具有挑战性，所以，精湛的手术技巧和对脑干的充分认知是保证手术效果的前提。运用现代显微技术，脑干手术的方式可以通过狭窄而较长的通道进行手术治疗。手术操作至邻近脑干后，电凝止血需用低功率、快速、准确电灼出血点，同时用生理盐水冲洗降温，如无明显活动性出血用速即纱（SURGICEL）贴敷即可，尽量不用电凝止血，避免对周围正常脑组织的热灼伤。手术不允许有大的出血，术中要有诱发电位（evoked potential）监测预防损伤重要结构。脑干胶质瘤的切除应从瘤内向周围逐渐吸除，若肿瘤边界清楚可沿其边界切除。术中严格在显微镜下操作，手术要求轻、准、稳，严格沿着肿瘤松软的变性层分离，避免牵拉、挤压脑干及损伤重要血管，术后严密缝合硬膜，枕部头皮切口加压包扎，防止皮下积液的发生。术中观察脑干听觉诱发电位潜伏期和波幅的变化可监测听神经和脑干的功能。监测心率、血压的变化，脑干诱发电位波幅降低50％或潜伏期延长10％，心率、血压异常者则需暂停手术，待心率、血压恢复正常，电生理监测也恢复正常后再继续手术。

 

成人低级别弥漫内生型脑干胶质瘤( diffuse intrinsic brainstem gliomas，DIBG): 成人低级别DIBG大约占成人脑干胶质瘤的45%-50%，发病年龄高峰期主要集中于20-50 岁。活检手术获得的病理学诊断为低级别胶质瘤( WHO II 级) 。典型影像学表现如上述。近来DIBG 的影像学进展主要集中在波谱分析(MRS) 上，可用于DIBG 和其他病变如脱髓鞘病变等的鉴别诊断。治疗原则上，脱水等对症支持治疗( 包括外引流手术改善脑积水) 是必须的。糖皮质激素的运用值得商榷: 在一定程度上，糖皮质激素能够缓解患者症状; 另一方面由于成人DIBG 的预后较好( 总生存期4.9-7.3年) ，但糖皮质激素的副作用( 如股骨头坏死、免疫抑制等) 可使有些DIBG 的患者死于糖皮质激素的副作用上而非胶质瘤进展。由于脑干解剖的特殊性，DIBG 不能像幕上胶质瘤可以行全切/次全切病灶以达到减瘤负荷效果，其手术(活检术) 目的是明确病灶的性质。同时脑干手术风险大，因此传统观点认为活检术只适合影像学表现不典型的脑干胶质瘤。近几年来，飞速发展的分子病理诊断对个体化治疗方案的选择具有指导意义。再者，影像技术、麻醉技术的成熟及各种先进技术的辅助，活检术并发症及死亡率较前减少，因此越来越多学者认为活检术还是必要的。常规放疗是目前标准的治疗手段，能够有效控制DIBG，大部分患者能得到有效控制( 包括影像学上及体征上的缓解) 。常规放疗的总剂量在50-55 Gy，每次剂量1.8-2.0Gy。有研究运用超剂量放疗( hyperfraction，总剂量＞60 Gy) 治疗DIBG，不过与常规剂量相比，疗效未见明显提高。目前放疗的主要争论焦点在于放疗时机的选择。有些患者在发现DIBG 的时候只有轻微症状，而放疗反应可能加重临床症状造成患者生活质量下降，这部分患者可以等到有明确证据表明肿瘤进展时再行放疗。伽马刀的运用历史较短，故目前报道伽马刀治疗脑干胶质瘤的文献不多。主要存在的问题有:①接受伽马刀治疗的脑干胶质瘤患者总数量不多，且个体异质性较大，成人和儿童、DIBG 和非DIBG 很少有分组分析。②文献所报道的大部分病例都为阳性结果，而阴性结果难以被报道出来。这使得伽马刀治疗脑干胶质瘤的效果评估并不可靠。③文献上，接受伽马刀治疗的DIBG 患者大部分都能获得有效缓解，不过与传统放疗相比，伽马刀是否具有更好的疗效及更小的副作用，该问题值得进一步研究。在现代信息发达时代，多中心共享脑干胶质瘤患者临床资源，联合进行前瞻性临床试验是未来的方向。射波刀的历史更短，目前文献上未有射波刀治疗脑干胶质瘤的案例报道。华山医院射波刀中心治疗数例DIBG，部分患者也能够达到影像学上缓解，但需要进一步扩大样本研究。目前仍没有证据证实化疗方案能够提高成人DIBG 预后。虽然指南不推荐辅助化疗，但替莫唑胺化疗方案仍是目前主要化疗方案。分子病理学，DIBG 的主要分子病理改变为组蛋白上，包括H3F3A ( 编码组蛋白H3.3 ) 和HIST1H3B( 编码组蛋白H3.1) ，而IDH1( 突变点位为IDH132H)极罕见，其他如TP53、MGMT 甲基化均有一定程度表达。目前仍没有像幕上胶质瘤的大样本研究的脑干胶质瘤临床-病理数据库来分析这些分子病理学指标的临床意义。

 

恶性脑干胶质瘤: 增强MＲI 有显著强化灶的脑干胶质瘤。常提示病灶内血脑屏障破坏严重，肿瘤病理级别往往较高( WHO III 到IV 级) ，预后极差，中位总生存期只有1年。治疗原则上，向背外侧生长的肿瘤病灶能通过手术切除达到获取肿瘤标本及适当减少瘤负荷的目的。如恶性DIBG 有强化灶，行活检术获得病理诊断后再行后续治疗。但放疗抵抗性很高，仅约12% 患者能够达到影像学上缓解。目前化疗效果不理想，本研究组曾报道对TMZ 非常敏感的恶性脑干胶质瘤个例。

 

顶盖局灶胶质瘤: 在成人脑干胶质瘤中约占8%。肿瘤病理几乎都为低级别胶质瘤( WHO II级) ，偶尔见毛细胞型星形细胞瘤( WHO I 级) 。手术治疗上，大部分患者能够达到全切/次全切。有部分患者行脑室分流术后，行随访观察治疗也是一种可选的治疗策略。由于预后较好，放疗的选择时机以及放疗方法( 传统放疗或伽马刀治疗) 值得探讨。该亚类是成人脑干胶质瘤中预后较好的，生存期达10 年的病例不罕见。

 

背外生型脑干胶质瘤: 严格意义的背外生型脑干胶质瘤是指肿瘤的生发中心位于脑干背侧，且只__向背外侧方向膨胀性生长，而不向脑干内侧浸润生长的脑干胶质瘤病灶。该亚类的病理大部分为毛细胞型星形细胞瘤( WHO I 级) ，故背外生型脑干胶质瘤在成人脑干胶质瘤中很罕见，在儿童脑干胶质瘤中较常见。且由于病理级别低，手术治疗效果较理想，所以预后很好。全切后一般无需放化疗。