IDH突变对恶性胶质瘤免疫治疗策略的影响

　　胶质瘤是中枢神经系统较常见的原发性脑肿瘤。切除、放疗和化疗仍然是标准的治疗方法。异柠檬酸脱氢酶1或2(分别为IDH1和IDH2)突变在历史定义的II级和III级胶质瘤中频繁表达与野生型胶质瘤相比，IDH突变的胶质瘤的病程较慢，预后较好;然而，这些肿瘤通常会复发。IDH突变是一种早期的致癌驱动因子，而且是一种在几乎全部肿瘤细胞中且均匀存在，在正常组织中不存在的新抗原，因此IDH突变是理想的治疗靶点。

 

　　免疫治疗处于癌症治疗的前沿，几种基于免疫的治疗策略已经进入IDH突变型胶质瘤的早期临床试验，包括用新抗原肽疫苗靶向突变型IDH。

 

　　IDH突变型胶质瘤免疫治疗的临床研究

 

　　IDH肽疫苗

 

　　三种不同的IDH1-R132H特异性肽疫苗目前正在4个临床试验中进行测试(表1)，其中一项最近公布的结果(ClinicalTrials.gov识别号NCT02454634)。2021年，Platten和他的同事报告了一项I期试验，表明跨越突变区域的20-氨基酸肽疫苗能够在新诊断的世卫组织III级和IV级IDH1-R132H阳性胶质瘤患者中诱导T细胞反应。在这项研究较初招募的44名患者中，33名患者在6个月的时间内接受了8种疫苗，并结合了放疗和替莫唑胺辅助治疗方案。治疗是顺利的，没有严重的治疗相关的不良事件。尽管该试验未能证明临床疗效，但还是注意到了一些生物学上的重要发现。首先，肿瘤组织中的IDH1-R132H肽呈递与疫苗诱导的外周T细胞反应之间存在强正相关。此外，疫苗接种后假进展的出现与疫苗诱导的突变IDH1特异性T细胞浸润肿瘤的数量增加有关，提示肿瘤内的炎症反应。总之，这些结果表明IDH1-R132H肽疫苗可以引发特异性免疫反应。目前，该小组正在另一项随机I期研究中测试免疫检查点控制剂(ICIs)与相同肽疫苗组合的顺利性和免疫原性(ClinicalTrials.gov识别号NCT03893903)。

 

　　免疫检查点控制

 

　　目前，共有6项正在进行的临床试验专门针对复发性IDH突变神经胶质瘤患者中的程序性死亡-1(PD-1)或程序性死亡配体-1(PD-L1)（表1）。关于IDH突变型肿瘤对ICI反应的知识相对缺乏，因为迄今为止，大多数脑肿瘤临床试验数据反映了IDH胶质母细胞瘤(GBM)的活性——野生型疾病。尽管最近在ICI“将军会”试验中GBM的III期结果为阴性，但IDH突变神经胶质瘤患者已经进入ICI领域。在复发性IDH突变型神经胶质瘤患者中使用ICIs的基本原理是基于数据表明烷化剂如替莫唑胺和洛莫司汀促进高突变表型的出现。重度治疗的神经胶质肿瘤通常达到超突变表型，并且由此产生的高肿瘤突变负荷(TMB)可以提高对ICI的反应性。在6项试验中，4项试验目前正在招募，1项正在进行，1项已经完成。最近完成的二阶段试验(ClinicalTrials.gov识别号NCT02968940)研究了PD-L1控制剂(avelumab)与低分割放射疗法在复发性ⅳ级IDH突变神经胶质瘤患者中的同时给药。

 

　　讨论

 

　　I期临床数据表明，IDH突变肽疫苗对人类是顺利和免疫原性的。尽管这一平台的进一步发展有令人鼓舞的数据和支持，但仍存在几个问题。这些患者肿瘤微环境中2HG的存在是否会对T细胞免疫的诱导产生反作用？进展阶段的免疫环境是怎样的？如果IDH1-R132H突变是胶质细胞瘤形成中的早期致癌事件，并且具有针对这种普遍表达的新抗原的人类白细胞抗原限制性免疫原性，那么这些肿瘤细胞是如何逃避中枢神经系统的免疫监视的？越来越多的证据表明，2HG的产生在肿瘤发展和复发中起着免疫控制作用。

 

　　2HG直接和间接控制T细胞反应可能会阻碍目前针对IDH突变型神经胶质瘤的疫苗和ICI疗法。使用小分子IDH控制剂操纵2HG可能通过敏化较佳T细胞毒性的时间来增强抗肿瘤免疫。一旦T细胞通过IDH控制被重新激活和/或被诱导浸润肿瘤，它们的活性可能会被髓源性控制细胞和Tregs以及其他免疫控制介质(如吲哚胺2，3-双加氧酶、精氨酸酶、TGF-β和IL-10)的潜在复活所减弱。需要进一步的研究来检验IDH控制在免疫环境其他方面的作用。尽管IDH控制可能会增强基于免疫的治疗的效果，但它们可能会对依赖于2HG产生的脆弱性的其他有前途的靶向治疗产生相反的效果，如聚(ADP-核糖)聚合酶和烟酰胺磷酸核糖转移酶控制剂。

 

　　在IDH野生型神经胶质瘤的背景下，识别评估性生物标志物和监测免疫反应受到限制。对于全部的癌症，TMB被认为与预先存在的抗肿瘤免疫水平和对ICI的反应性密切相关。七2020年6月，FDA批准pembrolizumab(抗PD-1)用于任何具有高TMB的实体瘤，其特征是每兆碱基突变≥10。随着越来越多的IDH突变型胶质瘤患者进入早期免疫治疗临床试验，应该共同努力评估IDH突变型患者的特异性评估生物标志物，因为他们的反应性可能与IDH野生型肿瘤不同。越来越多的证据表明，免疫细胞类型之间的肿瘤内地形图或空间信息可能是免疫治疗的潜在生物标志物。

 

　　结论

 

　　含有IDH突变的恶性神经胶质瘤为靶向治疗提供了独特的机会。IDH突变驱动了一个扭曲的免疫静止神经胶质瘤时间。这主要是由2HG的产生所驱动的，2HG是一种免疫控制分子，以直接和间接的“双重”方式控制T细胞反应。患有IDH突变神经胶质瘤的患者正在进入免疫疗法临床试验。在基线和对这些药物的反应中的免疫谱可以识别这类神经胶质瘤的评估性生物标志物。使用IDH控制剂消除2HG介导的免疫控制可以增强IDH突变型神经胶质瘤的免疫治疗。