髓母细胞瘤能治愈吗？国际免疫治疗有何进展？-INC国际神经外科医生集团

　　原发性脑和中枢神经系统恶性肿瘤是儿童中常见的实体肿瘤，而髓母细胞瘤是儿童极为常见的脑瘤。髓母细胞瘤起源于小脑蚓部，通常靠近第四脑室，通常通过脑脊液途径转移。髓母细胞瘤占儿童脑肿瘤的8 - 10%，常规治疗的5年生存率为75 - 85%。然而，目前的标准治疗，包括手术和随后的化疗和放疗，往往导致严重的神经和内分泌缺陷。

　　新疗法对改善治疗效果至关重要，但需要穿透血脑屏障。尽管血脑屏障仍然是一个巨大的挑战，激活的T细胞和其他免疫系统元素可以穿过血脑屏障中形成的毛细血管紧密连接，这与许多化疗药物不同。免疫治疗是一种有吸引力的靶向方法，以消除癌细胞，同时保留邻近的脑组织。肿瘤靶向T细胞可以通过癌症疫苗和溶瘤病毒在体内被激活，而其他的体外工程疗法可以输注到患者体内刺激宿主免疫系统。免疫疗法对多种癌症如黑素瘤、肺癌和白血病显示出临床疗效。然而，在靶向中枢神经系统肿瘤(如髓母细胞瘤)方面存在着一些挑战，包括缺乏已知的免疫原性抗原。免疫治疗脑瘤包括胶质母细胞瘤的结果令人鼓舞，最近的研究证实了髓母细胞瘤上某些抗原的过表达，这些抗原可能作为疫苗、CAR - T和其他形式的免疫治疗的靶点。

免疫治疗在髓母细胞瘤中的挑战和解决方法

　　髓母细胞瘤的疫苗治疗

　　疫苗是一种免疫治疗形式，可分为几类:全肿瘤细胞、肽、DNA、RNA等。癌症疫苗必须激活免疫系统，使其对宿主癌症变得耐受。全肿瘤细胞和肽癌疫苗直接将肿瘤抗原递送到抗原提呈细胞(APCs)进行处理。这些APCs将抗原作为表位呈现在它们自己的MHC1和2类分子表面，然后被T细胞识别。一个例子是FDA批准的用于前列腺癌的sipuleucel-T疫苗，它由含有肿瘤特异性抗原的融合蛋白抗原，前列腺酸性磷酸酶，并伴有粒细胞-巨噬细胞集散刺激因子(GM-CSF)扩增。在激素抵抗性前列腺癌中，Sipuleucel-T增加了4个月的总生存率。

　　溶瘤病毒治疗髓母细胞瘤

　　与疫苗相似，溶瘤病毒疗法试图刺激宿主的先天免疫反应。溶瘤病毒的目的是在肿瘤细胞内传播，直到它们被免疫系统识别并被排斥。当病毒感染的肿瘤细胞溶解时，系统免疫反应被激发，目标是脱落的肿瘤抗原;这个过程被称为表位扩散。病毒疗法已经在多种癌症中进行了研究，并取得了令人鼓舞的结果。一项研究表明，溶瘤性单纯疱疹病毒表达小鼠IL-12(白细胞介素-12)治愈了两种不同胶质瘤模型中的大多数小鼠。在一项针对复发性胶质瘤患者的一期试验中，将溶瘤腺病毒DNX-2401直接注入原发肿瘤，据报道3/25的患者中肿瘤缩小了至少95%。其中5名患者在治疗后至少存活了3年。研究人员推测，这种戏剧性的肿瘤反应是病毒引发长期免疫介导反应的直接影响。

　　检查点抑制剂在髓母细胞瘤中的应用

　　检查点抑制剂在多种癌症中显示了希望，包括黑素瘤，小细胞肺癌和肾细胞癌。nivolumab等检查点抑制剂的活性依赖于PD-L1在肿瘤细胞上的表达。然而，PD-L1在包括髓母细胞瘤在内的脑肿瘤中的表达数据有限。韩国一项对89名患者的研究表明，0%的髓母细胞瘤患者表达PDL1(28名患者中0名)。这与其他儿童脑肿瘤形成了直接对比，包括40%的非典型畸胎样/横纹肌样肿瘤(20例中的8例)、20%的室管膜瘤(20例中的4例)和19%的高级别胶质瘤(21例中的4例)显示PD-L1的表达。本研究的结论是髓母细胞瘤可能不是PD-1检查点封锁的合适候选。这些结果与另一项研究一致，该研究发现PD-L1在髓母细胞瘤中完全缺失，进一步表明PD-1阻断治疗髓母细胞瘤的价值有限。

　　髓母细胞瘤中细胞免疫治疗

　　过继细胞治疗中，自然杀伤细胞也被称为细胞免疫治疗，包括从宿主中分离免疫细胞进行修饰，然后移植回宿主中直接靶向肿瘤细胞。自然杀伤细胞(NK)是先天免疫系统的一个子集，常参与控制病毒感染，已被研究作为一种过继细胞治疗的潜在类型。自然杀伤细胞主要通过激活髓母细胞瘤细胞上的配体激活受体，如自然杀伤组2成员D激活因子受体(NKG2D)和其他受体(DNAM-1、NKp30和NKp46)来靶向髓母细胞瘤细胞。对自然杀伤细胞活性的抵抗可能是髓母细胞瘤肿瘤逃避自然免疫反应的机制之一。一项研究分析了54例髓母细胞瘤患者的肿瘤样本中的NKG2D配体，包括UL16结合蛋白(ULPB-2)和主要组织相容性复合物1类相关链A (MICA)。研究发现，某一髓母细胞瘤细胞系HTB-186对体外NK细胞毒性具有较强的抗性。通过阻断自然杀伤细胞上的NKG2D受体和阻断HTB-186肿瘤细胞上的MICA/ULBP-2，自然杀伤细胞裂解的抗性增强。另一方面，阻断这些细胞上的HLA 1类，将其与IL-15处理的NK细胞孵育，可在体外提高对肿瘤细胞的杀伤能力。本研究发现，至少在体外，NKG2D/云母- ulbp -2相互作用在髓母细胞瘤的自然杀伤细胞毒性中发挥作用，HLA 2类表达的增加可能增加髓母细胞瘤对自然杀伤细胞毒性的抵抗。

　　CAR - T细胞治疗髓母细胞瘤

　　溶瘤病毒治疗和癌症疫苗的目的是刺激特定的T细胞反应，许多步骤必须协调，包括APC激活和呈递到T细胞。然后T细胞必须穿透肿瘤的微环境。然而，肿瘤细胞可以下调MHC 1类，使T细胞无法识别。嵌合抗原受体T细胞(CAR - T)可以克服癌细胞对MHC的下调，直接靶向恶性细胞的表面抗原。作为过继细胞疗法的另一种形式，CAR - T疗法涉及使用患者自己的再工程T细胞，该疗法在20世纪80年代首次被报道。这项技术只是最近才在临床上得到应用。CAR - T疗法由混合受体组成，它融合T淋巴细胞和其他具有抗体结合域的细胞。理论上，T淋巴细胞可以选择抗原作为目标。这些合成的受体以逆转录病毒的方式整合到病人自己的T细胞中然后再重新注入病人体内。但是CAR - T的设计是复杂的，需要一个短链可变片段(ScFv)结合选择的抗原、跨膜结构域、协同刺激结构域、铰接区域和细胞内CD3蛋白尾。虽然第一代CAR - T治疗缺乏共刺激结构域，导致扩展受限，但CD28和CD137共刺激结构域的加入可产生第二代CAR，对许多血液癌症有效，包括复发的B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤。CAR - T治疗不需要系统免疫反应，理论上对缺乏高肿瘤突变负担的肿瘤是有用的。一项研究表明，在一名复发性胶质母细胞瘤的成年患者中，鞘内和脑室内给予靶向IL-13受体a2(一种与胶质瘤相关的抗原)的CAR T可导致肿瘤消退。值得注意的是，患者6个月后肿瘤不表达抗原复发。但该疗法耐受性良好，没有细胞因子释放综合征或严重的神经毒性。

　　参考文献：Doi： 10.2147 / ITT.S198162