【病因】脑海绵状血管瘤患者初次出血的预测因素

　　脑海绵状血管瘤是发生在整个中枢神经系统的血管造影隐匿性低流量血管畸形。病理上，脑海绵状血管瘤由内皮细胞浸润的空洞组成，缺乏适当形成的紧密连接。这些病变的形成、生长和出血，以及周围因出血或血管泄漏而形成的铁质沉积，是本病的临床表现。脑出血(ICH)、癫痫(伴有或不伴有出血)、局灶性神经功能缺损(FND)而无出血或偶然发现可引起临床注意。出血性脑海绵状血管瘤的预后比癫痫或FND更差。

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　　脑海绵状血管瘤可以是偶发的、单一的病变，也可能是家族性的。家族型的患者有多个病变，每个病变都有独立的生长或出血风险。散发的脑海绵状血管瘤通常是单一的病变，可能是由于血管环境的改变，因为经常发现发育性静脉异常(DVA)。一些学者推测，相关的DVA不仅在脑海绵状血管瘤的发病机制中起作用，还可能影响出血的风险。也就是说，如果DVA胚根血栓形成，可能会增加脑海绵状血管瘤的流出阻力，导致出血。如果后一种理论是正确的，那么在散发性和家族性出血风险的影响因素上可能存在差异。

　　许多回顾性和前瞻性的队列提供了脑海绵状血管瘤患者临床表现的一般信息，包括表现时的年龄、家族病例的比例、有症状和无症状病变的频率以及病变的位置。然而，目前还没有大型的前瞻性研究系统地评估出血患者的时间进程(发病至严重程度)，或并发并存疾病、药物使用或放射学因素对较初临床表现的影响。

　　我们假设临床因素影响脑海绵状血管瘤出血的表现，可能是重要的管理考虑这些病人。本研究的目的是:1)评估脑海绵状血管瘤患者临床表现的开始和时间，2)确定潜在的临床和放射学因素对出血表现的影响。

　　在一个大的、当代的、前瞻性的人群中，我们描述了脑海绵状血管瘤的发病和临床过程，并提供了关于合并症、药物使用和放射学因素对ICH初次表现的潜在影响的详细数据。

　　大多数(66.7%)脑海绵状血管瘤患者以亚急性到进行性出血的方式出血。之前的研究表明，这是一个逐步下降的过程，但没有一个研究能量化这一发现。在考虑未来潜在的药物干预时，这可能变得很重要。某些备选药物可作为手术的替代方案，以预防脑海绵状血管瘤未来的出血，也可作为抢救类型的方法。也就是说，治疗应该从症状开始，而不是长期的、每天的预防。如果一种药物可以防止脑海绵状血管瘤的进一步渗漏，那么早期发现症状的患者可以避免症状的严重程度达到峰值，从而增加残疾和对就业和其他生活活动的不利影响。

　　与其他研究一致，脑干脑海绵状血管瘤患者更常出现ICH。为什么脑干的脑海绵状血管瘤更容易出血是一个有争议的问题，一些人认为这是一个真实的现象，另一些人则认为队列偏见更有可能。在一项研究中，研究人员注意到出血发生率与每个队列研究中脑干病变的数量直接相关。研究人员在一项仅有的人口基础研究中证明，脑干定位在较初的脑出血中也更常见。在该研究中，32%的脑干病变表现为脑出血。

　　我们发现每日服用阿司匹林或任何抗血栓药物在非ICH患者中更为常见。这一发现与先前的回顾性研究和一项荟萃分析一致。在散发的脑海绵状血管瘤中，抗血栓药物可能减少相关DVA的静脉停滞，从而减少静脉回流到脑海绵状血管瘤，从而预防ICH。这一理论得到了研究结果的支持，即在我们的研究中，这种关联主要出现在零星的脑海绵状血管瘤中。这也可能是一个虚假的发现，因为需要抗血栓治疗的患者通常年龄较大，而表现为脑海绵状血管瘤 - ICH的患者年龄较小。然而，我们的数据没有显示出与年龄的联系。此外，较近的荟萃分析显示，抗血栓药物对脑海绵状血管瘤出血具有潜在的保护作用。在我们的前瞻性队列中服用阿司匹林的患者中，他汀类药物的伴随使用增加。他汀类药物可能在脑海绵状血管瘤中起到防止内皮细胞渗漏的作用，并可能在脑海绵状血管瘤中起到预防出血的协同作用。我们注意到非甾体类抗炎药也有类似的发现，但由于我们数据库的设计，我们在确定患者使用非甾体类抗炎药的频率和类型方面受到限制，而非甾体类抗炎药在多变量分析中没有显著性。许多脑海绵状血管瘤患者被告知避免使用非甾体类抗炎药，但我们的数据显示非甾体类抗炎药对出血有保护作用或中性作用。抗血栓药和非甾体类抗炎药的意义是耐人寻味的，值得进一步研究，因为它们可能对散发性脑海绵状血管瘤患者有治疗意义。

　　我们发现使用雌激素的女性更容易出现ICH。我们推测这种相互作用的机制与脑静脉窦血栓形成的机制相似。在服用雌激素类药物的患者中，形成DVA的一个或多个神经根，往往与散发的脑海绵状血管瘤相关，可能容易形成血栓，从而增加流出阻力，导致脑海绵状血管瘤出血的风险增加。支持这一理论，我们发现这种联系在散发脑海绵状血管瘤和雌激素使用的妇女中更强，但在那些家族性形式(缺乏相关的DVA)的妇女中不强。到目前为止，只有与脑海绵状血管瘤出血相关的雌激素病例报告存在，在对脑海绵状血管瘤患者使用雌激素及其风险作出强有力的建议之前，需要在更大的队列中证实这一发现。

　　我们的研究有局限性。这不是一个以人口为基础的研究。这是一个来自大型学术机构的预期队列。在任何学术中心，都存在三级推荐偏见。具体来说，我们的机构可能会看到更多的患者有症状的脑干脑海绵状血管瘤由于我们的外科实践的性质。确定共病和药物治疗容易受到患者回忆偏差的影响。例如，非甾体抗炎药(NSAIDs)等药物可能是间歇性使用的，可能不包括在患者的药物列表中，而患者可能更准确地回忆日常药物，记录在医疗记录中，并收集。我们试图通过彻底的医疗记录审查和病人调查来减少这种偏见。药物剂量和特定的他汀类药物(即，阿托伐他汀与辛伐他汀)未被收集，这可能限制了他汀与ICH呈正相关。尽管有这些限制，我们的研究，据我们所知，是规模较大的前瞻性厘米注册与系统评估的影响共病和药物。因此，它为临床症状的演变和与出血表现相关的因素提供了新的数据。综上所述，我们已经证实脑干定位是出血的高风险表现，并确定了几种可能影响脑海绵状血管瘤患者较初临床表现的药物。我们正在前瞻性地评估相同的因素，以评估它们是否影响进一步的临床活动和随着时间的推移重复出血。进一步的大型联合前瞻性研究可能有助于在家族性和散发性形式中验证这些因素，这些因素可能具有不同的、重要的出血机制，并对治疗产生不同的反应。

　　资料来源：Flemming, K. D., Kumar, S., Brown, R. D., & Lanzino, G. (2019).?Predictors of Initial Presentation with Hemorrhage in Patients with Cavernous Malformations. World Neurosurgery.doi:10.1016/j.wneu.2019.09.161?

• 文章标题：【病因】脑海绵状血管瘤患者初次出血的预测因素
• 更新时间：2021-03-17 15:30:50