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脊索瘤分子靶向治疗的系统评价

编辑:INC|发布时间:2020-12-04 10:31|点击次数:
脊索瘤分子靶向治疗的系统评价,脊索转录因子短尾的体细胞复制,磷酸酶和张力蛋白同源物的染色体拷贝丢失(PTEN),结节性硬化症(TSC),细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A和2B(CDKN2A和...

  脊索瘤是一种相对罕见的恶性骨肿瘤,发病率为0。08/10万。它占所有骨恶性肿瘤的1-4%,约占原发性脊柱肿瘤的20%。虽然脊索瘤可以发生在脊柱的任何部位,但脊索瘤的主要部位是融合的部位,如斜坡和骶尾骨。这是一种进展缓慢的惰性恶性肿瘤,但表现出强烈的局部侵袭性,并经常生长成压迫重要神经和血管的巨大肿块。此外,由于脊索瘤通常对常规放疗和细胞毒性化疗无反应,手术是主要的治疗选择。包括我们之前的病例在内的大病例系列表明,以阴性显微边缘为目标的肿瘤全切除对于长期阳性结果至关重要。然而,脊柱的复杂解剖结构和相对较大的肿瘤体积使得完全切除在技术上具有挑战性,导致局部复发和远处转移的高比率。关于这种先进的设置,传统的治疗方法被证明不是非常有效。因此,需要新的治疗策略来延长患者的生存期,提高生活质量。

脊索瘤分子靶向治疗的系统评价

脊索瘤分子靶向治疗的系统评价

  病理学上,脊索瘤源于椎体内残留的脊索细胞,根据遗传和免疫表型生物标记。脊索瘤分子机制的新见解也确定了新的治疗靶点。脊索瘤的分子靶向治疗包括(1)伊马替尼和达沙替尼抗血小板衍生生长因子受体和干细胞因子受体;(2)厄洛替尼、拉帕替尼、吉非替尼和西妥昔单抗表皮生长因子受体(EGFR)和ErbB-2/人表皮生长因子受体2 (HER2/neu);(3)索拉非尼、帕唑帕尼和舒尼替尼,其靶向血管生成因子,如血管内皮生长因子受体;和(4)靶向磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶标(mTOR)途径的替西罗莫司和西罗莫司。

  脊索瘤患者MTTs的适应症主要基于一些前瞻性临床试验、小型回顾性研究,甚至病例报告。然而,在脊索瘤患者中MTT方案的有效性和安全性,以及潜在的分子机制,缺乏系统的研究。因此,我们对脊索瘤患者的MTT方案进行了系统综述,以确定临床结果和潜在的分子机制。

  迫切需要新的脊索瘤治疗策略来延长总生存期和缓解症状。脊索瘤潜在分子机制的阐明有助于确定许多潜在的治疗靶点,目前正在动物模型和临床试验中测试几种抗脊索瘤药物。该系统综述集中于脊索瘤患者的药物治疗和临床结果。此外,还评估了MTT作用的分子机制。

  分子靶标

  脊索瘤是一种遗传异质性肿瘤,大染色体区域经常失衡。脊索转录因子短尾的体细胞复制,磷酸酶和张力蛋白同源物的染色体拷贝丢失(PTEN),结节性硬化症(TSC),细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A和2B (CDKN2A和CDKN2B),SMARCB1,和PIK3CA突变是脊索瘤发病机制的关键方面,因此是潜在的靶点。

  RTK在脊索瘤的发展和进展中起着关键作用,它们的突变形式可以激活信号级联,导致许多必需蛋白的失调。因此,突变分析和IHC可以极大地帮助肿瘤学家确定最佳抑制剂.需要强调的是,分子靶标的突变在临床上比它们的免疫反应性更相关,因为靶标的过度表达并不总是由相应信号通路的激活所驱动。例如,脊索瘤细胞系JHC7中高水平的EGFR没有伴随激活的EGFR信号.

  结核分枝杆菌的适应症和评价标准

  MTT不是脊索瘤的首选治疗方法,仅推荐用于对手术切除或放疗无反应的晚期或复发性脊索瘤。

  脊索瘤中结核分枝杆菌的结果通常很难评估。Choi的标准是基于在CT或MRI中对比给药后肿瘤大小和密度的变化.放射学PR定义为肿瘤大小减少≥10%或在CT/MRI中肿瘤密度/对比增强减少≥15%。RECIST将PR定义为肿瘤生长减少≥20%,出现的时间晚于Choi标准要求的时间。因此,RECIST不足以评估脊索瘤的临床反应.临床/放射学和代谢反应包括症状缓解、抗肿瘤效果(如液化)和CT扫描中肿瘤密度的变化、磁共振增强减少和正电子发射断层扫描中的最大标准化摄取.然而,典型的肿瘤组织特征,如成分和脆性也可能影响肿瘤相关症状,即使在肿瘤大小没有任何变化的情况下,也会导致不正确的读数。

  脊索瘤药物

  伊马替尼是第一种针对脊索瘤的有效药物,也是目前最常用的MTIs.大多数PDGFRβ阳性脊索瘤患者受益于伊马替尼治疗并避免了快速PD,可能是由于肿瘤坏死和表现为液化的瘤内亚急性出血.建议800毫克/天的剂量,高毒性的情况除外。与伊马替尼相关的主要不良事件包括水肿、慢性贫血、疲劳甚至亚急性脑室内出血.

  几项试验也报道了伊马替尼在脊索瘤中的无效性.在这种情况下,EGFR抑制剂是第二种治疗方法,因为PDGFRβ激活也能刺激EGFR,只要检测到EGFR基因拷贝数增加(CNG)或强瘤内EGFR染色。大约40%的脊索瘤患者显示染色体7p12带的CNG,EGFR位于该带。厄洛替尼对EGFR阳性脊索瘤有较好的临床疗效,可作为伊马替尼难治性脊索瘤的第二选择.吉非替尼和西妥昔单抗(EGFR的另外两种抑制剂)的组合显示出改善的临床益处和降低的不良事件.

  HER2/neu参与EGFR二聚体的形成,异二聚体化的可能性使EGFR阳性脊索瘤的敏感性增加到54%.拉帕替尼,一种阻断EGFR和HER2/neu的双特异性抑制剂,在EGFR阳性脊索瘤中实现了33.3%的PR和38.9%的标准差(根据Choi标准)和100%的标准差(根据RECIST).阿法替尼是EGFR和HER2/neu的另一种双特异性抑制剂,是唯一一种在药物敏感性评估中显示跨多种脊索瘤细胞系的细胞毒性作用的药物.在此基础上,一项关于阿法替尼疗效的新临床试验目前正在招募患者.

  IGF信号在脊索瘤的发生中也很重要,因为在92%和76%的脊索瘤组织中检测到IGF-1和IGF-1R,并在良性脊索细胞肿瘤和胎儿脊索中缺失.IGF-1R抑制剂林西替尼在两项研究中进行了评估,并与厄洛替尼联合有效控制脊索瘤进展.

  脊索瘤组织中的血管内皮生长因子水平显著升高并与血管生成相关.本系统综述评价了五种血管内皮生长因子受体或血管内皮生长因子抑制剂(索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、沙利度胺、贝伐单抗)。虽然偶尔会观察到严重的不良事件,但索拉非尼、舒尼替尼和帕唑帕尼单药治疗产生了显著的临床效果。尽管沙利度胺对耐药脊索瘤有效,但严重的毒性限制了其临床应用。贝伐单抗可作为厄洛替尼在耐药脊索瘤中的补充,两者联合应用显示出良好的临床效果和较高的耐受性。法国正在进行一项新的二期临床试验,以评估血管内皮生长因子受体多激酶抑制剂雷科拉非尼对转移性骨肉瘤.

  有抗RTK药物指征的脊索瘤也可能早期复发或进展。在TKI抗性脊索瘤中,p-AKT是一个相对可靠的指标,其在酪氨酸磷酸酶治疗后的持续表达导致复发和进展.AKT由mTOR、其下游分子(RPS6和eIF4E)和Stat3激活。上游RTKs和下游mTOR/PI3K/MAPK/Stat的拮抗剂的组合不仅通过避免负反馈环而协同减少脊索瘤的生长和依赖于PI3K的反馈回路,但也显著降低了任一药剂的细胞毒性.例如,雷帕霉素或依维莫司的单一疗法对肿瘤进展无效,而伊马替尼联合依维莫司或西罗莫司在3项研究(12名患者)中诱导了良好的临床效果.因此,可以考虑对耐药脊索瘤进行综合治疗。

  RTKs下游效应子的突变,如PTEN和PIK3CA,也损害TKI反应.PTEN缺陷脊索瘤细胞系在脊索瘤细胞系中表现出增殖增加、凋亡减少和迁移增强.在肿瘤细胞中重新引入PTEN增加了它们对PDGFR抑制剂的治疗敏感性,并且组蛋白去乙酰化酶(HDAC)和PDGFR抑制剂的组合有效地减少了脊索瘤细胞的生长和侵袭,而与PTEN状态无关.在此基础上,正在脊索瘤患者中进行伊马替尼和LBH589(一种HDAC抑制剂)的新的一期试验.

  脊索瘤经常显示SMARCB1基因座的缺失.SMARCB1直接拮抗组蛋白甲基转移酶EZH2,并通过激活CDKN2A.根据RECIST,EZH2抑制剂他泽美托司他的一期试验证实了两个脊索瘤患儿的完全或部分反应.因此,另一项关于他泽美托司他的ⅱ期临床试验正在SMARCB1/INI1缺失脊索瘤患者中进行.

  据报道,在一些脊索瘤患者.CDKN2A的失活普遍激活CDK4/6和Rb通路,它们在脊索瘤组织中高度表达.CDK4/6抑制剂palbociclib和LY2835219抑制脊索瘤细胞的生长和增殖在试管内高效.帕洛昔布的二期临床试验目前正在招募脊索瘤患者.

  脊索瘤体细胞复制脊索转录因子短尾,并通过激活YAP.临床前研究表明,重组酿酒酵母(酵母)编码短肽的疫苗激活人类T细胞在试管内。GI-6301二期剂量递增试验显示脊索瘤患者的临床获益率为70%.一项关于GI-6301和放射治疗结合的二期临床试验目前正在美国招募脊索瘤患者.此外,目前正在实体瘤(包括脊索瘤.

  结论

  晚期或复发脊索瘤患者MTIs的选择应基于基因突变筛查和免疫组织化学(IHC)。全膝关节置换术单药治疗被推荐为一线治疗。联合治疗(两种全膝关节置换术或TKI加mTOR抑制剂)可能是耐药脊索瘤的选择。短距离疫苗是一种有前途的治疗策略,需要更多的临床试验来评估其安全性和有效性。

  以上就是“脊索瘤分子靶向治疗的系统评价”的全部内容。 

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