高级别胶质瘤能治好吗？最大限度安全切除预后如何？

　　在美国，中枢神经系统肿瘤是导致疾病和死亡的主要原因。由于原发性脑肿瘤和中枢神经系统肿瘤，每年有18820例新病例和12800例死亡。低级别和高级别胶质瘤II-IV级已证明难以治疗，因为它们倾向于侵犯周围大脑实质；然而，越来越多的证据表明，切除程度影响患者总体生存期和无进展生存率。除患者年龄、肿瘤病理学、表现状态和分子标记物（1p19q共缺失、IDH状态、MGMT启动子甲基化状态、ATRX突变）外，肿瘤切除程度也是预测患者T-COME的因素。手术切除在胶质瘤的治疗中起着核心作用，越来越多的证据表明，肿瘤切除范围在提高总生存率、无进展生存率、恶性转化时间和癫痫发作控制方面的价值。在许多情况下，由于肿瘤浸润到皮质和皮质下区域，对语言、运动和神经认知功能有重要影响，因此很难实现全切除。在过去二十年中，许多已发表的研究增加了我们对手术治疗低级别和高级别胶质瘤价值的理解（表1）。
 

　　如下是有学者对153名在邻近地理区域的两家医院接受治疗的胶质瘤患者进行分析后的见解。

 

　　个体化患者的胶质瘤护理方法取决于居住地址。“A”医院的团队倾向于进行活检，而“B”医院则在诊断时提供最安全的早期切除。在本研究中，接受肿瘤活检的患者的中位生存期为5.9年，而接受早期切除的患者在研究结束时没有达到中位生存率，这表明早期接受手术治疗的患者的生存率有所提高。此外，活检患者的5年生存率为60%，接受早期手术的患者为74%。手术切除现在被认为是适用于有症状的、偶然发现的低级别胶质瘤。早期切除的生存益处被认为是由于识别出体积较小的胶质瘤更容易进行大体全切除。近全切除影响低级别胶质瘤的自然病史。

 

　　低级别胶质瘤的恶性转化期为4到29个月，大约45%的弥漫性低级别II级胶质瘤患者将在5年内转化为间变性（世界卫生组织III级）胶质瘤。有学者分析了216例半球低级别胶质瘤患者，并确定切除程度大于90%的患者的中位进展时间为5.5年，中位恶性转化时间为10.1年。此外，切除范围至少为90%的个体5年生存率为97%，而切除范围小于90%的患者的5年存活率为76%。然而，这些结果仍有争议，因为其他研究表明低级别胶质瘤全切除后的恶性转化并没有差异。

 

　　频繁或顽固性癫痫发作是神经瘤患者的主要症状，实现癫痫控制的能力是维持最佳生活质量的最重要因素之一。最近对1181例癫痫患者行次全切除或大骨窗切除术后的癫痫发作控制进行了分析。此外，结合病灶切除术对内侧和新皮质颞结构进行解剖学尾侧切除与单纯病灶切除术（胶质瘤切除术）进行比较。在该研究中，估计有43%的患者在亚全切除术后无癫痫发作，79%的患者术后无惊厥发作，87%的患者经切除海马和/或颞叶新皮质后无癫痫症状。因此，人们普遍认为，在低或高级别胶质瘤患者中，更大范围的切除不仅可以提供生存率，而且可以更好地控制癫痫发作。曾有人担心，偶然发现的低级别胶质瘤手术切除引起的皮质损伤可能会增加患癫痫的风险。然而，研究表明，胶质瘤手术后围手术期癫痫发作的发生率为0-3%，9.5%的患者在手术后3.2-6.5年因肿瘤进展而发生癫痫。

　　我们回顾了在33份已发表的报告（表2）中发现的原发性和复发性高级别胶质瘤患者的切除范围对提高整体和无进展生存率的意义。大量证据支持切除程度是高级别胶质瘤总体无进展生存率的重要预测因子。大体全切除后，WHO级患者的总生存期为64.9-75.2个月，WHOIV级胶质瘤的总生存期为11.3-18.5个月。直到最近，胶质母细胞瘤复发时切除范围的意义尚不明确。尽管受到选择偏倚的限制，但对107例复发性胶质母细胞瘤患者的回顾性分析显示，当复发时达到全切除时，最初接受次全切除的患者的生存率有所提高（全切除的总生存期为19个月，次全切除为15.9个月）。除了复发时的年龄和Karnofsky表现评分外，第二次手术的切除程度是生存率的独立预测因素。进一步的研究表明，至少80%的延长切除阈值是复发性胶质母细胞瘤获得生存益处所需的最低限度。
 

　　对神经解剖学的深入了解是安全手术切除胶质瘤的关键。成人大脑分为两个半球，两个半球又分为额叶、顶叶、颞叶、枕叶和脑岛。有六个连续的主尺侧沟：外侧沟、胼胝体沟、顶枕沟、侧支沟、中央沟和距沟。额叶由额上沟和额内沟分为上回、中回和下回。从后面看，中央前沟朝向前后方向，并与中央沟平行。额下回包括外侧裂的前升支和后支，将额下回分为眶部、三角部和盖部。运动皮层的臂和手部区域是一个易于识别的陆标，位于上额叶沟和中央前沟之间的拦截点，其形态类似于希腊字母“Ω”(omega)。

 

　　顶叶内侧，以内侧半球裂为界，下部以外侧裂和颞枕线为界，前部以中央沟为界，后部以顶外侧颞线为界。中央后沟和室间隔内沟是顶叶的两个主要沟。顶内沟将顶叶分为顶上小叶和顶下小叶。上顶球位于上内侧，继续作为楔前内侧。顶下小叶由边缘上回和角回组成。边缘上回是颞上回的后延，而角回是颞中回的后续。颞叶由颞上沟和颞下沟分为颞上回、颞中回和颞内回。三个颞回向前会聚形成颞极。枕叶的边界内侧为距沟，外侧为顶颞线。枕叶包含几个短的水平沟，将其外侧表面分为枕上回和枕下回。

 

　　外侧裂分隔额叶、颞叶和顶叶，由深部和浅部组成。岛叶位于外侧裂的深处。岛被岛的圆形沟包围，将岛与上覆的鳃盖分开。上外侧裂包含一个茎和三个分支。茎从钩部向内侧延伸至蝶翼。外侧裂的深层分为蝶骨室和盖沟室[69]。该系统分为前水平支、前升支和后支。蝶骨室位于内侧近岛缘，向外侧延伸至前部穿孔物。盖沟隔室由盖裂（位于额顶和颞盖相对边缘之间）和岛裂（位于岛和额顶盖之间的上肢和位于岛和颞顶之间的下肢）组成。岛的中央沟将岛的外表面分为前区，前区分为三个短回，后区由前长回和后长回组成[69]。岛叶是颈动脉池和外侧裂之间的阈值。

　　大规模皮质下白质网络促进了复杂的功能，如语言、运动和认知。联想纤维连接同一半球不同小叶的皮质区域，可分为短联想纤维和长联想纤维。短连接纤维连接相邻脑回。长联合纤维也称为束，连接遥远的脑回形成明显的紧密束。具有临床意义的束包括：（1）上纵束、（2）钩束、（3）额枕下束和（4）扣带回。上纵束围绕岛叶弯曲，连接额叶、顶叶和颞叶。钩束位于沿岛缘的前岛内。钩束连接基底额叶和颞叶。舌位于胼胝体喙下至海马旁回。额枕下棘连接额叶和枕叶，以及颞叶和顶叶的后部。

　　中枢神经系统可塑性是指大脑对经验、学习或疾病做出反应的能力。它是大脑的一个内在特征，允许神经系统功能的发展和维持。中枢神经系统可塑性通过分子、细胞和组织水平的许多生理机制表现出来。这些过程包括复杂的相互作用，如神经递质受体修饰、轴突和树突的重组以及新神经元和髓鞘的生成。更深入地了解成人大脑在急性和慢性疾病环境中的变化是了解神经疾病（包括胶质瘤）临床过程的基础。许多研究表明，浸润性中枢神经系统肿瘤的临床恢复中存在中枢神经系统可塑性。然而，这些数据大多来自于对大脑功能的非侵入性和间接测量，例如功能磁共振成像、正电子发射断层扫描和经颅磁刺激。

 

　　胶质瘤的复发性为使用直接刺激标测纵向研究皮层和皮层下运动和认知功能提供了机会。在涉及胶质瘤术后进展的情况下，患者有时会进行第二次手术，在同一个脑区进行直接电刺激标测。在这些情况下，重复直接电刺激映射提供了一个独特的机会，可以直接和纵向地检查大脑功能是否在疾病背景下重组。最近公布的数据表明，33.3%的受试者的大脑皮层语言和运动部位发生了变化，在117个大脑皮层部位中，1.1%的人经历了功能增强，40.9%的人体验到了功能丧失。对脑胶质瘤患者成年中枢神经系统重新组织语言和运动区的更全面理解对临床治疗具有直接意义。浸润功能重要区域的低和中度胶质瘤将有意接受保留功能部位的次全切除。复发时，患者进行重复的语言和运动标测，这通常允许由于功能区重建而进行更完整的切除。

　　胶质瘤的治疗从手术开始，旨在确定病理诊断，如果可能的话，进行最大程度的安全切除。术前医疗管理和术前计划是任何安全手术的关键步骤。皮质类固醇通常用于术前减轻肿块效应和瘤周血管源性水肿的症状。出现癫痫发作的患者应开始服用抗惊厥药。然而，除了少数例外情况外，仅有有限的数据表明，抗凝血因子的前乳酸使用可降低内在脑肿瘤患者新发癫痫发作的风险。胶质瘤患者的术前临床评估应包括基线运动、语言和神经认知评估。FLAIR和增强磁共振成像扫描对于术前规划至关重要，并提供关于肿瘤位置、血管、肿块效应、瘤周水肿和邻近潜在功能区的有价值信息。此外，扩散传感器成像（DTI）或基于任务的功能磁共振成像用于更好地理解胶质瘤与功能组织的关系（图2）。基于任务的功能磁共振成像使用血氧水平依赖（BOLD）信号来识别皮层和皮层下激活区域，以创建手术通道或切除计划，最大限度地降低对周围结构的风险。灌注MRI有助于评估肿瘤血管和内皮渗透性。类似地，DTI纤维束成像绘制出胶质瘤周围的皮质下白质束（包括皮质脊髓束、上纵束、弓状束、钩状束、额眶内侧束），通常用于手术前和手术期间的规划（功能性神经导航）。

　　手术技术一直是人们关注的焦点，以提高切除范围，同时最大限度地降低发病率。术中脑定位是识别和保存皮质和皮下功能区的金标准技术。如果患者的幕上固有脑肿瘤位于术前成像中假定具有语言或感觉运动功能的区域内或附近，则考虑进行清醒开颅手术。正确的患者选择是最大限度地提高围手术期安全性和确保最佳结果的关键因素。一般来说，术前解剖成像中假定肿瘤位于功能性皮质或皮质下部位，这绝不是尝试术中定位以最大限度地扩大肿瘤切除范围的绝对禁忌症。已确定几个风险因素与围手术期风险增加有关。清醒开颅术的绝对适应症包括无法控制的持续咳嗽、抗重力运动功能不足的偏瘫、严重语言障碍的患者、尽管进行了利尿试验，但仍有超过25%的命名错误，以及导致中线移位超过2厘米的大肿瘤。

 

　　大肿瘤、肥胖患者、有精神病史和/或严重焦虑的患者、术中癫痫发作、慢性吸烟者和慢性咳嗽患者、再次手术伴广泛性神经瘢痕以及术前功能严重受损，都被确定为清醒开颅术的潜在风险因素。然而，有许多策略和解决方案可以降低手术风险。尽管术前使用渗透性利尿剂和皮质激素，但中线移位超过2厘米的患者仍接受分期手术。第一阶段涉及使用功能和解剖成像对睡着的患者进行肿瘤去毛刺，然后进行第二阶段手术，在肿块效应缓解后进行清醒定位，以识别和保留功能部位。

 

　　肥胖患者（体重指数>30）可以使用喉罩气道（LMA）来控制高碳酸血症。此外，与异丙酚相比，右美托咪定可用于预防上呼吸道松弛。患有精神疾病（如焦虑症）的患者在手术前接受抗抑郁剂和情绪稳定药物治疗。频繁发作的患者术中刺激诱发癫痫的风险增加，术前使用抗癫痫药物对这些个体进行优化至关重要。慢性咳嗽患者术前应服用慢性咳嗽抑制剂。此外，轻度镇静剂可用于抑制标测过程中出现的无创性咳嗽。清醒开颅术中呕吐会增加误吸的风险；因此，应使用抗呕吐药物治疗恶心。术前语言或运动功能严重受损的患者（>25%的命名错误和<2/5的运动功能）可接受3-5天的高剂量皮质激素和/或渗透性利尿剂治疗，然后重新评估术前功能。

 

　　术前评估包括功能和原子成像、基线语言和感觉运动测试、麻醉评估和术前指导。术前24-48小时，由外科神经生理学或言语病理学进行基线语言评估。基线语言测试包括图片命名、响应性命名和阅读（取决于肿瘤位置）。完整的命名组合在术前进行了修改，删除了对个体患者造成困难的物体、文字和任务，以便术中测试仅使用个体能够根据术前评估正确回答的项目。

 

　　外科医生和麻醉师之间的清晰沟通对于确保成功的清醒开颅手术至关重要，患者在用药前使用短效苯二氮卓类药物和阿片类药物。使用心肺监护仪，包括血压袖带和动脉线。在定位过程中，要花时间确保患者舒适。患者处于半侧位，头部处于手术过程的最佳位置，同时如果需要，允许进入潜在的LMA放置。如果患者在开始轻度镇静后出现气道阻塞或打鼾迹象，可以放置合适的鼻喇叭。轻度镇静后，插入Foley导管，放置Mayfield头托。使用异丙酚或右美托咪啶-瑞芬太尼监测镇静通常用于清醒开颅手术。如果患者变得不受抑制或难以耐受初始麻醉方案，由于基于麻醉技术的围手术期结果没有差异，映射团队应考虑切换到替代方案。

 

　　计划使用神经导航的聚焦开颅术，并结合头皮的美学和血液供应概述头皮切口。使用利多卡因与肾上腺素、布比卡因（或马卡因）和8.4%碳酸氢钠的混合物进行局部现场阻滞（或完全头皮阻滞）。如果需要抑制严重的术中癫痫发作，可在专用静脉管线内注入1毫克/公斤的异丙酚。镇静是用异丙酚（高达100微克/千克/分钟）或右美托咪定（高达10微克/kg/分钟）和瑞芬太尼（0.07-2.0微克/公斤/小时）实现的。

 

　　手术的目标是进行集中暴露，包括病变加上2厘米的边缘。移除骨瓣后，继续服用所有药物。硬脑膜开口期间评估大脑是否肿胀。如果大脑紧张，要求患者进行额外的控制性呼吸，给予甘露醇，抬起床头，打开蛛网膜空间释放脑脊液（CSF）。可以使用30号针和1%利多卡因植入硬膜块，以渗透脑膜中动脉周围区域。当标测开始时，关键是要确认冰饮者溶液在手术现场随时可用，以终止术中刺激诱导的癫痫发作。使用双极电极进行刺激，从2mA开始增加，直到建立体感、语言或运动功能，或在术中皮层电图（ECoG）检测到放电电位后。恒流发生器以60Hz的频率在4秒钟的序列中提供1.25ms的两相方波。术中ECoG可以使用16阵列皮层电极或4-6接触条电极，来记录脑电图读数。言语障碍的标志是患者无法数数或说出字母表中的字母。此外，在手术场上每隔1厘米绘制一个皮层语言位点，以识别负责言语停滞、失语和失语的位点。言语停止被定义为在没有同时运动反应的情况下停止数字计数。构音障碍因不存在影响言语的非侵入性肌肉收缩而与言语障碍区分开来。癫痫病学家解释ECoG检测放电后或癫痫样活动。根据既定的程序，所有术中语言测试至少重复三次，阳性部位定义为66%以上的患者在刺激过程中无法计数、命名物体或阅读单词。

　　对于胶质瘤外科医生来说，结构和功能图像引导是术前规划和与患者讨论潜在术后神经结果的重要部分。这种图像引导还可以提供术前的一般印象，即与占位病变相关的皮质下白质束可能移位的位置。神经导航广泛应用于脑肿瘤手术，并可与DTI纤维束成像、脑磁图（MEG）整合，或功能磁共振成像（通常称为“功能性神经导航”）。因此，神经导航可以对功能区及其与脑内肿块病变的关系产生个性化印象。个体神经解剖学的多样性、由肿块引起的变形以及由塑形引起的功能重组使得功能区的经典解剖学识别充分。与直接皮层和皮层下刺激标测相比，功能磁共振成像对识别布罗卡氏区的敏感性和特异性分别为91%和64%，对识别韦尼克区的敏感性为93%和18%，对运动区的灵敏度和特异性为100%和98%。用MEG或MRI测量的静息状态一致性能够映射语言区域的功能连接。静息状态连通性降低的胶质瘤术后神经功能缺损的风险相对较低，而静息状态连接性增加的胶质瘤与术后神经功能障碍的风险较高相关。这些功能成像研究对于确定与手术相关的风险、最佳手术方法以及向患者咨询潜在的术后神经结果很有价值。

　　术中磁共振成像（MRI）引导的颅内手术在十多年前被引入，并已发展成为低场强和高场强单元。MRI与传统神经导航引导切除相结合的主要原理是避免因脑脊液丢失和组织水肿导致的脑移位，这会降低神经导航的可靠性。在胶质瘤手术中使用iMRI可以提高肿瘤切除程度和患者生存率。许多研究试图量化MRI对肿瘤切除程度的影响，而只有少数研究包括生活质量和生存数据。MRI已被证明可提高低级别和高级别胶质瘤患者的切除程度和生存率，术后神经功能缺损无差异。尽管局限性和选择偏差是明显的，但有2级证据表明，MRI引导的手术增加了切除率，延长了高级别胶质瘤切除后的生存期。

　　激光间质热疗是一种用于治疗颅内肿瘤的微创技术。Litt最初于20世纪70年代和80年代引入；然而，当时由于无法监测激光的热效应，其广泛使用受到限制。1995年引入的磁共振热成像技术允许以高精度实时监测热能。因此，LITT被认为可用于治疗深度和其他不可触及的颅内病变，如原发性和复发性胶质瘤、癫痫灶、放射性坏死和抗辐射转移。大多数关于LITT的出版物包括小病例系列，到目前为止，还没有将其使用与常规技术进行比较的随机试验。有学者描述了他们对用于早期或复发性疾病的ITT的多中心研究。他们发现中位无进展生存期为5.1个月，1年总生存率为68%，肿瘤覆盖率越大，无进展生存时间越长。同样，有学者证明了在更宽的热烧蚀场中无压迫生存率的增加。LITT的潜在优势包括减少失血、缩短住院时间、减少切口和缩短愈合时间。局限性包括LITT不能治疗不规则或较大的病变，难以治疗邻近主要血管结构的胶质瘤，以及术后水肿。目前尚不清楚LITT治疗后的长期生存数据及其对高级胶质瘤患者生活质量的影响。

　　低级别和高级别胶质瘤的全切除是一个挑战，许多肿瘤复发发生在切除前一厘米的范围内。此外，大多数神经症患者高估了他们能够达到的切除程度。5-氨基乙酰丙酸（5-ALA）是一种非荧光氨基酸前体，在高级别胶质瘤中产生荧光卟啉（主要是原卟啉IX）的累积。外源性5-ALA导致恶性胶质瘤细胞内荧光原卟啉的积聚，在给药后6小时达到峰值，并在12小时内保持升高。原卟啉IX在380μm范围内有吸收带土420nm光谱，在635和704nm处在大脑中发出红色荧光。手术前口服5-ALA，目标是在5-ALA给药后4-5小时内移除肿瘤。安装在术中显微镜上的长滤光器可以在紫外光下观察到胃窦瘤（图3）。一些研究检测了5-ALA在改善恶性胶质瘤患者切除范围和延长生存期方面的价值。“5-ALA完全切除”（完全去除所有荧光物质）可以在不增加术后神经功能缺损的情况下提高恶性胶质瘤的6个月和总生存率。Aphase-lll临床试验对接受常规白光显微手术或荧光引导手术并辅以5-ALA的可疑恶性胶质瘤患者进行了临床试验，结果发现，接受5-ALA治疗的患者中有65%接受了大体全切除，而接受传统白光显微外科治疗的患者为36%。因此，患者的6个月无进展生存率提高了50%（41对21.1%）。虽然荧光引导手术已被证明对高级别胶质瘤有益，但它不容易应用于低级别肿瘤，并且对肿瘤检测的灵敏度较低。术中工具，如受激拉曼散射（SRS）显微镜，可以快速无标记显示组织细胞构筑。SRS显微镜依赖于细胞内蛋白质、脂质和核苷酸的振动质量[150]。浸润性肿瘤破坏了脑组织的正常拉曼光谱外观，这使得SRS显微镜能够在体内描绘瘤边缘。手术后，55%的患者至少有短暂的认知障碍，主要涉及执行功能、记忆和选择性注意。

 

　　在美国，低级别和高级别胶质瘤是发病率和死亡率的主要原因。当切除范围大于90%时，低级别胶质瘤的10年生存率为91%。高级别胶质瘤患者通过最大程度切除提高了生存率和生活质量。对神经解剖的深入了解可以提高安全性，手术目标必须与保留语言、运动和神经认知网络相平衡。术中脑定位、功能性神经导航、MRI、LITT和荧光引导手术等技术扩大了我们在保留这些基本功能的同时最大限度切除肿瘤的能力。