当胶质瘤的检测报告出现BRAF V600E突变，究竟意味着什么？-INC国际神经外科医生集团

　　拿到孩子的胶质瘤基因检测报告，有时会发现上面写着“BRAF V600E突变”的字样，它究竟是好还是坏？意味着什么？在第18届儿童神经肿瘤学国际研讨会(ISPNO)上，世界神经外科前主席James T.Rutka教授发表了题为“Outcomes of BRAF V600E Pediatric Gliomas Treated With Targeted BRAF Inhibition”的报告。在这场全球专业性的多学科会议上，Rutka教授总结了靶向BRAF抑制治疗BRAF V600E儿童胶质瘤的疗效。

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　　BRAF V600E突变

　　在儿童低级别胶质瘤中的作用

　　小儿低级别胶质瘤(PLGG)的治疗目标是最大限度地切除肿瘤，同时减少不可逆的功能损伤。然而一直以来，患有BRAF V600E突变的儿童胶质瘤在目前的放化疗治疗下预后较差。

　　BRAF V600E突变是常见的BRAF基因突变位点，是靶向治疗的标志物，患儿通常可从靶向药物中获益。

　　BRAF基因的V600E点突变见于多种胶质瘤亚类，包括多形性黄色星形细胞瘤、节细胞胶质瘤和毛细胞型星形细胞瘤，弥漫性胶质瘤可能也有BRAF V600E突变。BRAF V600E突变可导致MAPK信号通路的持续性激活，引起肿瘤细胞分化增殖、代谢、生长的改变，简单来说BRAF V600E是一个突变癌基因。在儿童低级别胶质瘤中，BRAF V600E会增加标准治疗后复发的风险，存活率较差，特别是合并有CDKN2A缺失时。

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　　三种检测方式

　　亟需新疗法

　　主要有三种检测方式：免疫组化Sanger测序，焦磷酸测序，二代测序。多研究表明在上皮样胶质母细胞瘤、多形性黄色瘤型星形细胞瘤等中BRAF V600E突变与IHC结果呈1:1对应关系。IHC法检测BRAF V600E的敏感度和特异性为94%。建议先用IHC检测，若结果为阴性患者，进一步行基因检测。

　　相比之下，在BRAF V600E突变的PLGG中只有不到30%的患者使用标准疗法（包括放疗和化疗）能实现肿瘤控制。对于儿童BRAF V600E突变的PLGG，需要一种新的方法。儿童高级胶质瘤（PHGG）仍然是较具挑战性的儿童肿瘤之一。不管何种治疗策略，预后仍然很差，5年生存率只有10%。BRAF V600E突变的儿童高级别胶质瘤治疗仍然严峻。

　　为了满足这一迫切需要，Rutka教授团队从多个主要的神经肿瘤中心收集了大量BRAF抑制剂单药治疗患者的临床和分子数据。

　　Rutka教授研究成果

　　BRAF抑制剂效果良好：使用BRAF抑制剂的PLGG初始反应和持续的疾病控制效果较好。80%的PLGG患儿得到缓解，常规化疗为28%。超过半数肿瘤体积减小≥50%。通常在3个月内就能看到效果，甚至在少数肿瘤中完全缓解。传统治疗中容易导致预后差的因素，如CDKN2A的纯合子缺失，不会影响BRAF抑制的效果。

　　早期使用可改善并发症：BRAF抑制目前只用于复发性肿瘤，早期应用BRAF抑制治疗有可能预防PLGG患者的发病率和后遗症。已经报道了视觉状态、癫痫控制和其他神经功能紊乱的改善，这些临床改善在大多数用常规放化疗的PLGGs中是不常见的，因此，在BRAF抑制向前发展的前瞻性试验中，这些改善是更好的特征。

　　治疗有效期延长：86%的肿瘤在接受治疗后可持续5年。停止治疗后，76.5%的患者在2-3月内出现进展。再次使用BRAF抑制仍然有效，90%的患儿获得了客观缓解。3年无进展生存率为49.6%，传统放化疗仅为29.8%。

　　大多数BRAF V600E突变的PLGG对BRAF抑制的初始反应率和持续反应率都很高。如果BRAF抑制中断，这种效应可能会消失。需要进一步的研究来更好地理解耐药的机制，预先使用BRAF抑制，以及BRAF抑制与放疗、化疗或其他靶向联合应用的可能性。

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　　安全切除脑干胶质瘤

　　Rutka教授如何做到

　　患儿因皮肤出现咖啡牛奶斑而确诊为NF1，在接受药物治疗后病情稳定，但13岁时他再次因头痛呕吐就医，查出一个巨大脑干占位，累及第四脑室。