胶质瘤较长寿命,这个胶质母细胞瘤患者如何生存超过20年？

　　多形性胶质母细胞瘤(GBM)是一种侵袭性肿瘤，预后不良，接受治疗的中位生存期为15个月，未接受治疗的中位生存期为3-4个月。发现部分患者存活时间超过两年，一些幸存者存活时间超过10年，少数患者通过治疗存活时间超过20年。已经发现较好的预后与许多因素有关。这些因素中的一些与患者的特征、影响肿瘤侵袭性的生物因素和/或与治疗相关的因素有关。然而，对延长生存期的确切贡献仍不清楚。找到对长期生存有强烈影响的因素是重要的，并且可以帮助给更好地治疗胶质母细胞瘤病例带来希望。在下文中，报告了一例胶质母细胞瘤患者，该患者在47岁时被诊断，存活超过20年。

 

　　什么是胶质母细胞瘤？

 

　　多形性胶质母细胞瘤(GBM)被认为是成人中最具侵袭性和较常见的原发性脑肿瘤。它占全部脑肿瘤的14.6%，占恶性脑肿瘤的48.3%。根据国际卫生组织的分类，神经胶质肿瘤根据其特征分为四级(I-VI)。GBM被认为是IV级神经胶质瘤，占神经胶质瘤病例的大多数(57.3%)。GBM病例的诊断基于肿瘤的影像学和组织学发现。95%的病例肿瘤起源于大脑半球，它可以累及双侧胼胝体，在影像学上表现为的蝴蝶征。GBM患者的治疗包括手术切除肿瘤、化疗和放疗。尽管一些研究表明GBM患者的生存率有逐渐提高的趋势，但是GBM的预后很差。尽管短期生存率有所提高，但五年生存率仍保持在6.8%左右，被认为是脑肿瘤中较低的。10年及以上的长期存活病例不到1%。年龄是长期存活的较重要因素，大多数报道的病例是年龄小于40岁的患者。正在研究用于GBM治疗的新疗法，一些显示出有希望的结果。中位生存期和两年相对生存率从2000-2001年诊断的12个月和15%提高到2005-2006年诊断的15个月和26%。卡莫司汀片、贝伐单抗和替莫唑胺的使用，以及外科和放射技术的进步被认为是提高短期生存率的主要因素。使用免疫检查点控制剂、肿瘤疫苗和溶瘤病毒的免疫疗法是正在研究的方法之一，未来或许带来的结果。

 

　　在这个病例报告中，我们介绍了一个20年前被诊断为GBM的少见病例，该患者长期存活且无肿瘤复发。

 

　　案例报告

 

　　1999年9月，一名一直健康的47岁男性患者因双侧颞侧头痛和眼周压迫感到门诊就诊。患者当时被诊断为紧张性头痛，并被开了止痛剂。几周后，除了头痛，他的嗅觉也开始发生变化。这些症状持续了两个月，在此期间，患者没有就医。2000年1月中旬，患者出现晕厥，被送往急诊科。患者接受了脑部CT扫描，发现颅内压升高，右侧有病变。进行脑部核磁共振成像(MRI),发现在右侧顶枕区有一个增强对比的病灶。病人接受了开颅手术，病变被切除，没有并发症。切除肿瘤的组织病理学检查显示IV级神经胶质瘤(GBM),这在多个病理学实验室得到证实。之后，患者接受了为期6周的30次分次2 Gy的外照射放疗和26个月的化疗(替莫唑胺)。后来，在2001年，患者注意到他的右臂有一个小的皮肤损伤，被发现是黑色素瘤。病变被切除，没有任何并发症。2002年，患者出现癫痫发作，被送往医院。成像显示，患者在先前切除的GBM肿瘤区域中有疤痕/坏死组织，该区域随后被移除。

 

　　三年前，2018年，患者突发左腿无力，癫痫发作。影像学发现符合慢性硬膜下血肿，没有肿瘤复发的证据。在肿瘤切除20年后对患者进行的最近一次随访再次证实，患者总体状况良好，没有肿瘤。他以地点、时间和人为导向，他的神经病学检查显示了某种程度的精神运动减慢、左侧同向偏盲和听力困难。患者说话时的话语被理解且恰当，但他有短期记忆缺失和一些执行功能上的困难。尽管患者在服用抗癫痫药物，但他报告每年有一次空白癫痫发作。其他神经学检查包括颅神经、肌肉力量和步态都正常。脑MRI显示脑软化、轻度皮质体积损失和稳定的慢性微血管缺血性改变(图一).核磁共振没有显示任何肿瘤复发的迹象。

 

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脑部MRI

 

　　在GBM肿瘤切除20年后的随访中，对患者进行了脑部MRI检查。脑软化可见于右额颞叶。没有胶质母细胞瘤复发的迹象。A:轴向flair T1，B:轴向T2，C和D:增强后轴向T1。

 

　　患者现在67岁，在最初诊断GBM后20年，这被认为是GBM病例中少见的长期存活。因此，该病例被进一步分析以获得更多的细节，从而揭示可能与如此长的生存期相关的因素。患者的既往病史表明，他在30多岁时，也就是在出现最初症状之前，有水痘感染和带状疱疹的病史。

 

　　生存期超过20年，常见吗？

 

　　即使采用手术以及术后放疗和化疗治疗，GBM的预后也很差。GBM患者的中位相对生存期为15个月，两年相对生存期为25%。只有0.71%的患者存活超过10年，像这种情况，存活20年是少见的，只有少数病例报道过。

 

　　与较好预后相关的因素：诊断时年龄较小、较高的Karnofsky评分(KPS)、完整的手术切除、较小的肿瘤和手术后6周内开始放疗。

 

　　GBM的诊断年龄与预后呈负相关。10年相对生存率从20-44岁患者的15.2%下降到45-54岁患者的5.7%。肿瘤的分子特征如6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)启动子甲基化和异柠檬酸脱氢酶1/2(IDH1/2)突变也与较好的预后相关。MGMT甲基化患者与较好的存活率和对替莫唑胺治疗的反应相关。IDH和MGMT甲基化的共存与更好的预后相关，并评估对化疗和手术切除的反应。

 

　　该患者被诊断为GBM时47岁，与59岁的中位诊断年龄相比相对年轻。然而，大多数长期存活超过10年的患者年龄在40岁以下。患者术前和术后健康状况良好，当时没有已知的神经缺损，KPS评分约为80分。肿瘤也是局部的，并完成了手术切除，随后是放疗和替莫唑胺治疗。

 

　　免疫疗法有用吗？

 

　　有趣的是，在肿瘤诊断之前，由水痘带状疱疹病毒(VZV)引起的水痘和带状疱疹感染也可能在这种情况下发挥了作用。越来越多的证据表明，免疫监测是抵御肿瘤发展和恶化的一个长期已知的手段，并已被用于癌症治疗。通过合并细菌感染GBM来增强抗肿瘤免疫被认为是介导GBM患者长期存活的机制。一些研究指出了VZV感染和神经胶质瘤之间的反向关联。研究表明，VZV与低21%的神经胶质瘤风险发展相关。这种效应在年轻患者和高级别神经胶质瘤中更为突出。一个可能的解释是VZV和肿瘤细胞之间存在交叉反应抗原。另一种解释是当受感染的细胞经历恶性转化时，可以激活直接的溶细胞作用。在GBM治疗中使用溶瘤病毒脊髓灰质炎-鼻病毒嵌合体(PVSRIPO)的1期试验中发现了一个令人鼓舞的发现。Desjardins及其同事研究了61例复发性GBM患者的PVSRIPO，发现24和36个月的总生存率为21%，高于历史对照组。值得注意的是，一些患者在注射PVSRIPO后仍然存活超过70个月。有趣的是，有些人也天生对共有的肿瘤抗原有免疫力。这方面的一个例子是在许多实体瘤和GBM中过度表达的细胞周期蛋白B1。VZV感染可以引发抗细胞周期蛋白B1免疫，诱导这种核蛋白的细胞质表达，并通过将其包装在病毒体中增强其向树突状细胞的递送。这导致免疫细胞引发针对细胞周期蛋白B1的免疫。此外，研究表明，增强抗细胞周期蛋白B1免疫可以预防和减少表达细胞周期蛋白B1的小鼠肿瘤的生长。我们的患者在GBM诊断前两次感染了这种病毒，这可能在长期存活中发挥了作用。也有可能是针对其他共有肿瘤抗原的免疫。然而，需要分析细胞周期蛋白B的表达和抗细胞周期蛋白B免疫细胞或抗体的存在来支持这一假设。

 

　　此外，利用能够杀死肿瘤细胞的病毒是溶瘤病毒概念的基础。先前已经研究了使用工程化溶瘤病毒来刺激抗肿瘤免疫反应。发现几种病毒通过不同的机制介导GBM组织的损害，包括免疫原性细胞死亡、抗病毒先天免疫应答的刺激和适应性抗肿瘤T细胞应答。一些临床试验正在研究溶瘤病毒如重组非致病性PVSRIPO、呼肠孤病毒和麻疹病毒的潜在有益作用。VZV已被提议作为GBM治疗的新的溶瘤病毒候选物。

 

　　虽然GBM患者延长存活20年的情况较为少见，但看到长期存活的病例令人鼓舞，因为这为找到这种致命癌症的治疗方法带来了希望。