哪些因素会影响VNS治疗癫痫的效果？INC大咖开发出2623名儿童专用脑龄模型-INC国际神经外科医生集团

　　在儿童药物难治性癫痫中，迷走神经刺激（VNS）术后的结局难以在术前预测。INC国际神经外科医生集团旗下世界神经外科顾问团（WANG）成员、国际小儿神经外科大咖James T. Rutka（鲁特卡）教授团队研究了儿童之间的结构性脑差异是否会导致迷走神经刺激反应的不同。

　　Rutka教授团队利用来自2623名健康个体的结构MRI（年龄1.9至90岁）开发了一个儿童专用的脑龄模型，捕捉非线性神经发育轨迹。该模型被用于一个多中心队列，该队列包含126名接受迷走神经刺激治疗的药物难治性癫痫儿童。

　　脑龄模型显示出高准确性，在独立的儿童队列中具有良好的泛化能力。应用于迷走神经刺激队列时，与年龄和性别匹配的对照组相比，脑龄差距显著升高，表明与年龄参考标准的累积结构偏离。脑龄差距与基线癫痫发作负担和术后癫痫发作频率的变化相关。较低的术前脑龄差距预测了成为迷走神经刺激临床应答者的可能性显著更高。扣带皮层、丘脑、伏隔核和前额叶皮层内的局部年龄对脑龄差距差异的贡献不成比例，这与迷走神经刺激相关环路一致。

　　研究发现发育性结构差异可以使用一个稳健的单一指标生物标志物来概括，该标志物既反映疾病负担也反映治疗反应性。脑龄差距可能支持个体化预后评估，并改善接受神经调控治疗的儿童药物难治性癫痫的临床决策。

Rutka教授

　　引言

　　药物难治性癫痫与儿科人群的高发病率相关。对于不适合切除手术的儿童，迷走神经刺激（VNS）是最常推荐的治疗方法之一。尽管有数十年的经验，植入后的临床结局差异仍然很大。只有一半的儿童癫痫发作频率减少。

　　对迷走神经刺激的反应性可能受到儿童脑环路内在差异的影响，包括丘脑皮质连接、去甲肾上腺素能系统完整性、脑电图反应性和不对称性以及感觉运动整合。越来越多的研究试图利用连接组学方法预测迷走神经刺激反应。然而，尽管结构MRI在术前评估中广泛可用，但对它的关注却少得多。结构MRI可能具有未被充分利用的预后价值，它捕捉了脑发育、萎缩和皮层组织的标志物。从这些图像中提取临床有意义信息的一种方法是脑龄建模。这种基于机器学习的方法从结构特征（如皮层厚度和皮层下体积）估计个体的生物学年龄。预测年龄与实际年龄之间的偏差——称为脑龄差距——作为脑健康的单一指标度量，对于量化慢性神经系统疾病中的形态学脑变化具有临床相关性。

　　脑龄研究主要在成人中进行，其中结构变化的轨迹以退化为特征，因此相对线性。儿科脑成熟以高度复杂的发育模式为特征，这些包括早期儿童的快速皮层扩张，以及整个青春期的持续白质发育。在成人中训练的脑龄模型不适合儿科，可能无法捕捉与正常发育的有意义偏离。

　　脑龄建模以一个单一的个性化指标表示，并利用个体的网络解剖结构，提供了脑完整性的定量快照。在迷走神经刺激的背景下，这种方法提供了捕捉癫痫相关负担的潜力，同时也作为治疗结果的预后标志物。Rutka教授团队开发了儿科专用模型来分析儿科癫痫中早发的脑龄升高。揭示了与正常轨迹的偏离如何区分接受迷走神经刺激的癫痫儿童与健康对照，并导致治疗反应的变异性。

　　研究方法

　　（1）研究数据收集

　　为了开发一个稳健的儿童专用脑龄估计模型，Rutka教授团队从四个公开可用的数据集中编译了结构MRI数据，这个合并数据集包括2623名健康个体（1624名男性，999名女性；年龄范围1.9-90岁；平均年龄20.8 ± 20.7岁；图1A）。虽然覆盖了整个生命周期，但数据集有意强调了儿科年龄（1.9-21岁）（占儿科受试者的76%），以有效模拟与儿科人群相关的非线性发育轨迹。

　　使用在病童医院（SickKids，Rutka教授所在医院）收集的独立测试数据集评估模型的泛化能力，该数据集包含363名健康对照（171名男性，192名女性；年龄范围1.9-18.1岁；平均年龄10.7 ± 4.5岁；图1B）。使用结构T1加权MRI扫描进行分析。排除存在重大分割错误或明显解剖异常（例如大的病灶）的受试者。

　　（2）脑龄模型开发

　　教授团队选择了极端梯度提升，它能够有效地模拟高维MRI特征之间的非线性关系和层次交互作用。模型优化和性能评估遵循嵌套10折交叉验证方法。在外部交叉验证循环中，应用优化后的参数，生成最终模型性能估计。最终模型包含10个优化估计器（每个交叉验证折一个），脑龄预测计算为各估计器的集成平均值。模型性能通过平均绝对误差、皮尔逊相关系数和决定系数进行评估。报告了R?和平均绝对误差的95%置信区间。从XGBoost模型中提取基线特征重要性。随后在一个独立的、外部保留队列中确认模型的最终泛化能力。

　　（3）癫痫队列与临床数据

　　癫痫队列的临床和影像数据通过多机构CONNECTiVOS注册中心（连接组学分析与迷走神经刺激结局研究）获得。从CONNECTiVOS中选择了一组符合以下标准的儿科癫痫患者：可获得植入前结构MRI、迷走神经刺激手术在术前MRI后一年内进行、可靠的术前和术后癫痫发作频率记录，以及成功的FreeSurfer分割（无重大占位性病变或伪影）。最终的迷走神经刺激队列包括126名患者（平均年龄10.49 ± 4.51岁；53名男性，73名女性；图2A）。

　　治疗反应在一年随访时根据相对于基线的癫痫发作频率减少进行评估，癫痫发作时间尺度类别有任何改善的患者（等级>0，即从每日到每周或从每周到每月）被归类为应答者，而没有改善或癫痫发作时间尺度恶化的患者（等级≤0）被归类为非应答者。

　　为了控制年龄（脑龄模型的回归效应）、性别和癫痫发病年龄的潜在混杂效应，使用了广义线性模型。使用源自受试者工作特征曲线的Youden's J统计量确定了最佳脑龄差距阈值。精炼后的队列包括49名应答者和42名非应答者.

　　（4）特征重要性与局部年龄评估

　　教授团队分析了脑龄模型学习的结构预测因子，以确定哪些皮层区域对脑龄差距有贡献，重点关注局部年龄（特定区域与健康脑结构的偏差）。为了识别与治疗结局相关的局部年龄模式，团队计算了非应答者和应答者组内的区域偏差得分的平均值，并计算了区域间的差值（局部年龄Δ = 非应答者均值 - 应答者均值）。Δ最大的正区域被解释为脑龄差距升高的关键驱动因素和较差迷走神经刺激反应的结构标志物。

　　研究结果

　　（1）健康数据的模型开发与性能

　　团队使用来自2623名健康个体的数据训练了脑龄模型，并通过模型开发数据集内的10折交叉验证评估了其性能。在测试子集上，模型集成显示出实际年龄与预测年龄之间的平均绝对误差为3.51年，在捕捉与年龄相关的结构变化方面实现了高精度（图1C）。脑龄预测在性别方面是无偏的，男性和女性的脑龄差距均匀。

　　使用XGBoost特征重要性检查了脑龄模型学习到的最具信息量的预测因子（图1D）。在健康训练队列中，最重要预测因子的轨迹揭示了不同的发育模式：皮层厚度在儿童早期增加，大约在7岁时达到峰值，随后进行性变薄，与突触修剪和成熟一致。脑室体积显示出稳定的年龄相关增加，而皮层下结构，包括伏隔核，表现出以早期峰值和逐渐下降为特征的非线性轨迹。在前列贡献特征中，左侧伏隔核体积成为脑龄的最强预测因子，其次是扣带回、岛叶和顶叶区域的皮层厚度。侧脑室体积也排名很高，反映了它们对年龄相关灰质丢失和脑脊液扩张的敏感性。

　　为了进一步评估泛化能力，在一个来自病童医院（SickKids）的363名健康儿童和青少年的外部测试数据集上评估了模型。模型达到了2.16年的平均绝对误差，表明对来自不同站点和成像方案的未见外部儿科数据具有泛化能力（图1C）。先前在成人人群中的研究报告平均绝对误差范围约为2至5年，具体取决于建模选择和年龄分布，表明教授的模型在儿科人群中表现出可比的性能。

　　（2）癫痫队列的模型性能

　　为了量化儿科癫痫中的结构偏差，使用植入前T1加权数据计算了接受迷走神经刺激的药物难治性癫痫儿童的脑龄。将药物难治性癫痫儿童的脑龄差距与年龄和性别匹配的健康对照进行了比较。

　　与健康对照相比，药物难治性癫痫队列表现出显著升高的脑龄差距，反映了与年龄参考标准的累积结构偏离。癫痫组的平均脑龄差距为7.66 ± 11.56年（图2B）。脑龄差距的这种升高有效地将癫痫儿童与健康同龄人区分开来（图2C），支持其作为与癫痫负担相关的结构异常汇总标志物的效用。

　　（3）脑龄差距预测迷走神经刺激反应

　　团队评估了术前脑龄差距与迷走神经刺激植入后一年癫痫发作减少之间的关系。在基线时，非应答者相对于应答者表现出显著更高的脑龄差距（图3A）。随着脑龄差距增大，癫痫发作等级降低。重要的是，团队没有观察到应答者和非应答者在术前临床变量方面有任何显著差异，包括年龄、癫痫发病年龄、癫痫持续时间、基线癫痫发作频率。在具有癫痫家族史、遗传学诊断、婴儿痉挛症或发育迟缓的儿童比例方面也没有观察到差异。基于组间差异，确定了一个最佳的脑龄差距阈值来区分应答者和非应答者，表明脑龄差距可能作为治疗反应的分层标志物具有实用性。

　　脑龄差距还与基线儿童癫痫生活质量评分显著相关（图3B），表明脑老化特征追踪了治疗前生活质量的个体差异。脑龄差距也与术后改善的幅度相关。达到QoLCE评分最小临床重要差异的儿童术前脑龄差距显著高于非应答者（图3C），更大的脑龄差距与迷走神经刺激后QoLCE的更大百分比增益相关。在SSQ的癫痫发作严重程度指标中，无论是在基线、百分比变化还是相对于最小临床重要差异阈值方面，都没有观察到类似的关系。

　　（4）局部年龄识别脆弱结构

　　为了检查脑龄差异的区域贡献，团队计算了脑龄模型的SHAP值。非应答者在皮层下结构中显示出加速的局部年龄，包括壳核、丘脑和伏隔核。几个皮层区域，即扣带回（例如，中后部、缘部和背侧前部亚区）和额上回，也表现出升高的偏差得分（图3D）。侧脑室和第三脑室的局部年龄得分升高进一步表明，脑室扩大和弥漫性结构萎缩可能是导致较差结局的相关因素。

　　为了评估这些发现是否与形态测量差异一致，比较了局部脑老化评分与应答者和非应答者之间的区域皮层厚度差异。确定了相对于应答者，迷走神经刺激非应答者在额叶（右侧额上回、额中回和运动区）和左侧扣带皮层显示出显著的皮层萎缩（图3E）。在应答者中没有发现显著更大的脑萎缩区域。使用旋转置换检验，迷走神经刺激非应答者中皮层变薄的聚类与加速局部年龄的区域共定位（图3F）。

　　讨论

　　儿童的脑成熟遵循一条非线性轨迹，其特征是皮层扩张、突触修剪和结构重塑的不同阶段。与成人中观察到的相对线性的脑老化模式不同，儿童神经发育涉及动态过渡，需要年龄敏感的建模方法，而不是从成人衍生数据进行外推。最近的儿童专用脑龄模型在较窄的年龄范围内训练，并成功捕捉了关键的发育趋势。Rutka教授团队通过在一个宽生命周期数据集（1.9-90岁）上训练模型，并强调儿科年龄段（1.9-21岁），进一步推进了这种方法。这能够捕捉生命早期的非线性结构变化，以及在青春期和青年期观察到的逐渐变化。在此基础上，团队将脑龄框架应用于预测儿童的迷走神经刺激结局。团队的发现将脑龄差距定位为一个候选生物标志物，它既反映了药物难治性癫痫的疾病负担，也反映了治疗结局。

　　（1）癫痫中的脑龄与实际年龄

　　年幼儿童对迷走神经刺激的反应优于年长儿童，这一发现常被解释为儿童中早期治疗有效性的证据。然而，这些关联可能混淆了实际年龄与潜在的生物学年龄和脑完整性。与提出的证据相反，在教授团队的队列中，没有观察到实际年龄或癫痫持续时间对治疗反应的影响，表明年龄本身可能不足以充分捕捉与迷走神经刺激疗效相关的脑基础因素。脑龄差距可能提供了一个更具生物学信息量的指数，反映治疗时大脑的状况。

　　这种解释与以下证据一致：有效的神经调控取决于能够支持脑可塑性的神经发育系统的完整性。较低的脑龄差距可能表明脑结构保存较好，进而具有更大的能力对刺激做出反应。在这种背景下，脑龄差距可以作为支持治疗相关可塑性变化所需的结构“储备”的代理指标。许多患者在考虑迷走神经刺激之前经历了多次失败的药物治疗试验，治疗时机和结局的变异性可能表明存在一个治疗窗口。虽然这个窗口通常以实际年龄的概念来理解，但发现表明，它可能更好地由生物学基础的标志物（如脑龄差距）来反映。

　　（2）迷走神经传入网络内的局部年龄

　　局部年龄模型可解释性分析显示，丘脑、中扣带和后扣带皮层以及背内侧前额叶皮层对整体脑龄差距和迷走神经刺激结局预测的贡献不成比例（图3D）。这些节点先前被假设参与迷走神经传入网络，这是一个由迷走神经刺激激活并与治疗反应性有关的脑干-皮层下-皮层回路。该网络包括孤束核、丘脑、岛叶、扣带皮层和前额叶区域，被认为构成了迷走神经刺激中参与癫痫抑制的神经回路的主干。这种通过局部脑龄和萎缩测量量化的区域脆弱性，与先前的功能成像和纤维束成像研究一致，这些研究证明了迷走神经刺激应答者中丘脑皮质和扣带-岛盖连接的增强。特别是扣带皮层区域，是迷走神经刺激激活的关键区域之一，其局部年龄指标可能反映了大脑被神经调控输入所参与的能力。丘脑作为迷走神经传入的中继枢纽，与塑造全局皮层反应性有关，该区域的体积变化可能表明治疗潜力降低。迷走神经传入网络节点的完整性，成为与迷走神经刺激反应相关的关键因素。迷走神经传入网络内局部年龄的升高可能为儿科药物难治性癫痫中迷走神经刺激结局提供一个机制知情的预测框架。

　　在核心迷走神经传入网络之外，团队还识别了几个与迷走神经刺激反应相关的额外结构标志物，包括脑室扩大、顶枕叶区域体积减少以及伏隔核。脑室扩大通常被解释为全局皮层萎缩或神经炎症的替代指标，可能表明结构储备减少和对全局脑完整性的更大破坏。

　　特别是伏隔核，在多项分析中被突出显示。它在一般脑龄预测中排名为顶部特征（图1D），并且在非应答者中也显示出显著的局部年龄偏差（图3D）。这表明伏隔核体积既对成熟过程敏感，也在迷走神经刺激结局的背景下相关，可能反映了治疗反应性所需的保存结构完整性的程度。这些结构特征导致了脑龄的个体差异，并可能影响对迷走神经刺激的反应性。

　　（3）脑龄差距作为迷走神经刺激治疗反应的生物标志物

　　模型捕捉了非线性结构变化，包括皮层变薄和脑室扩张。相对于正常结构特征绘制结构偏差，本质上提供了更深入的生物学可解释性，因为脑龄通常反映了潜在的灰质丢失，从而赋予了更大的机制和临床相关性。

　　为了确保结局分类的稳健性和临床相关性，团队基于跨临床有意义的癫痫发作时间尺度的癫痫发作频率改善来定义迷走神经刺激反应。这种序贯方法解决了癫痫中基于百分比指标的几个已知局限性，这些指标经常遭受不精确的癫痫发作计数、回忆偏倚和评估者间变异性。团队还纳入了前瞻性的生活质量测量，将脑龄与儿童和家庭相关的结果联系起来。

　　虽然较低的脑龄差距预测了癫痫发作频率的客观减少，但达到生活质量临床有意义改善的儿童表现出更高的术前脑龄差距。假设这种明显的分歧是由基线地板效应和天花板效应驱动的，而不是真正的生物学矛盾。因此，这些更严重受累的儿童具有更大的可测量的术后改善能力。尽管表现出更好的癫痫发作控制，但脑龄差距较低的儿童具有更高的基线QoLCE评分，可能使他们受到天花板效应的影响，限制了其数学上跨越最小临床重要差异阈值的能力。这种动态强调了已确定的临床现象，即社会心理生活质量是一个多维结构，可以与原始癫痫发作频率分离。

　　脑龄模型在独立的儿科队列中表现出强大的泛化能力，强调了其在临床应用中的稳健性。通过在单个个体化测量中捕捉与正常神经发育的偏离，脑龄建模为评估全脑病理和推进儿科癫痫的个体化治疗策略提供了一个可靠的框架。