儿童低度恶性胶质瘤放疗的副作用有哪些？-INC国际神经外科医生集团

　　一名11岁男童右眼视力丧失。影像学显示一个视神经胶质瘤。7年多来，他接受了包括长春新碱和卡铂在内的多个疗程的全身药物治疗;长春新碱;贝伐单抗;硫鸟嘌呤，丙卡嗪，洛莫司汀，长春新碱加贝伐单抗等。多年来，他出现进行性右眼视力丧失和左眼颞下视野缺损，因肿瘤导致脑血管意外，出血性脑积水需要多次分流。活检证实为低级别胶质瘤(低级别胶质瘤)。他被转诊到放射肿瘤科，希望放射治疗(RT)能够缓解持续的神经衰弱，但由于病情恶化，他在开始治疗前就出现了疝气。手术减压被认为是不安全的。根据家庭和病人的护理目标，停止了积极干预，病人随后不久在家中安乐死。

胶质瘤

　　我们都非常熟悉这样的儿童低级别胶质瘤患者，他们在一生中需要多次全身药物。我们通常会告诉患者家属，这是一种可以存活的疾病；然而，对于这位病人和其他人来说，情况并非总是如此。对于这类患者来说，把放疗作为一种有效的治疗方式是否已经偏离了正轨?由于对毒副作用的恐惧而广泛地避免放疗会使患者因肿瘤进展而处于高发病率和高死亡率的风险中，即使放疗可能是一个极好的、可接受的治疗选择。

　　儿童低级别胶质瘤约占儿童脑瘤的三分之一，大多预后良好。从历史上看，RT是不可切除的进展性低级别瘤变的主要治疗方法，10年无进展生存率(PFS)和总生存率(OS)分别约为70%和80%。然而，长期存活的患者会遭受晚期进行放疗相关的不良后果，尤其是年轻患者在大脑的活跃区域接受了大量治疗。随着有效化疗和靶向药物的开发，趋势转向延迟和/或避免RT及其相关的毒性，因此目前在低级别瘤变中使用RT常常引起争议。

　　在过去的几十年里，放疗的发展，已经提供了更精确的辐射到肿瘤，以保留正常的结构，比历史上的放疗带来较低的预期毒性。

　　为什么不推荐儿童放疗？

　　先前报道的放疗相关的儿童低级别瘤变的毒性包括脑血管病，第二恶性肿瘤，神经认知缺陷和内分泌功能障碍，对10岁以下的儿童具有更大的破坏性影响。令人担忧的是，尽管选择偏差限制了解释，但前端RT一直与管理数据库中的低存活率相关。然而，这些毒性不应该掩盖肿瘤进展的发病率。Tsang等人发现，与初始RT相比，RT前化疗与较差的无事件生存相关，这表明通过化疗延迟RT的策略可能并不完全是良性的。

　　儿童低级别瘤变的放疗研究进展

　　这些有关毒性的资料主要来自于20世纪70年代至90年代初主要采用二维放射治疗技术的患者的经验。从那时起，辐射传输变得更加精确，采用了更小的共形处理场和基于磁共振成像的共配，与RT计划的计算机断层扫描提供精确定位。20世纪90年代，三维适形外射束RT(3D-CRT)成为标准，21世纪初，强度调制RT(IMRT)得到广泛应用。此外，质子放射治疗，具有较小的出口辐射剂量，越来越多的可用，其在儿童人口的使用也在增加。用现代RT技术治疗低级别瘤变的儿童的研究，而不是那些在2D时代治疗的患者的研究，应该为无法切除的症状和/或进展性疾病患者的共同决策提供信息。

　　分割立体定向放射治疗计划允许剂量急剧下降是儿童低级别瘤变的早期评估。Marcus等人对5 cm及以下的儿童脑瘤进行了立体定向放射治疗的前瞻性研究，包括50例2-26岁的低级别瘤变患者，他们于1992年至1998年被纳入研究。中位随访时间为6.9年，5年和8年PFS发生率分别为82.5%和65%，5年和8年OS发生率分别为97.8%和82%，肿瘤控制良好。在高剂量辐射场之外没有边缘失效，即接近失效，这表明这种更适形的技术不会增加局部失效的风险。毒副反应包括1例恶性肿瘤和4例烟雾病。

　　1997年8月至2006年8月，Merchant al对78例低级别瘤变(年龄2.2-19.8岁)儿童患者的适形分割RT进行了II期试验，使用了10 mm临床肿瘤体积(CTV)边界。在试验中，96%的患者接受3D-CRT治疗，4%的患者接受IMRT治疗。无可评价的是，认知和神经内分泌结果分别在放疗后5年和10年进行了前瞻性评估。中位随访89个月，5年和10年无事件生存率分别为87.4%和74.3%，5年和10年OS分别为98.5%和95.9%，仅有1次边缘失败。除食欲及疲劳感外，无症状者在放射治疗期间及放射治疗后均有增加。呕吐、头痛和视力的改善较为显著。值得注意的是，没有视觉症状的儿童比例从RT前的约30%上升到RT后的90%以上。5例患者在RT后出现新的血管病变影像学证据，其中5岁以下儿童的风险较大。报告了一例恶性肿瘤。认知能力得分显著下降的是拼写能力。然而，年龄越小，RT前的认知评分越低，随着时间的推移，认知能力下降的速度也越快，其中5岁以下儿童下降较明显。甲状腺激素和生长激素替代是非常常见的受放疗影响的激素，其10年累积发病率分别为64%和48.9%。适形技术治疗的低级别瘤变患者也有相对稳定的情绪、行为和适应功能。这些结果表明，今天所看到的神经精神副作用可能比2D时代的RT有所改善，特别是在年龄较大的儿童中。

　　放射治疗技术不断进步，目前几乎所有接受光子放射治疗的病人都接受IMRT，而不是3D-CRT。较近的儿童肿瘤组II期研究ACNS0221(ClinicalTrials.gov identifier:NCT00238264)使用更小的CTV边界5毫米对85名2006年至2010年3至21岁的低级别瘤变患者的适形RT进行了评估。在ACNS0221研究中，71%的患者接受了调强放疗;因此，结果更能反映出人们对当今治疗的期望。在5.2年的中位随访中，5年PFS为71%，5年OS为93%。报道的晚期毒副反应包括一例患者的肿瘤坏死，引起数例3级神经不良反应，一例患者的急性视力丧失与类固醇逆转，一例患者的急性复视与类固醇逆转。一项规模较小的回顾性研究对39名接受IMRT治疗的患者进行了研究，年龄在1岁至17岁之间，研究报告了较好的疾病控制和低毒性，其中一名患者接受了特殊教育，在81个月的中位随访中没有报告有失明或第二种癌症的患者。

　　质子治疗的发展可改善儿童脑瘤患者的生活质量

　　质子放射治疗已被证明可以改善儿童脑肿瘤患者的生活质量，而且可能比光子放射治疗更经济有效。从1995年到2007年对用质子治疗的低级别瘤变患者进行的一项机构审查(中位随访时间为11年)显示，8年PFS和OS分别为82.8%和100%。在接受神经认知评估的一组患者中，总体神经认知功能没有下降，但在7岁以下儿童和左颞叶或海马区剂量较大的儿童中出现下降。重要的是，83.3%的视神经通路附近肿瘤患者在治疗后视力稳定或改善。两名患者出现烟雾综合征。inindiato等人今年报告了一项前瞻性研究的结果，该研究从2007年到2017年对174名2至21岁的低级别瘤变患者进行了5毫米CTV边界的质子RT治疗。中位随访时间为4.4年，5年局部控制，PFS为85%，84%，OS为92%。百分之四的患者出现了一种严重的晚期毒性,包括脑干坏死需要类固醇(n=2),症状性血管病变(n=2),辐射视网膜病变(n=1),癫痫(n=1),和一个次要高档神经胶质瘤致人死亡(n=1)。一个新的中央激素缺乏症发生在22%的病人。另外，4例患者出现部分感音神经性耳聋，6例患者在治疗量出现无症状血管病变。因此，质子放射治疗似乎是有效的，具有可容忍的毒性，虽然后续太短，以评估第二次恶性肿瘤的风险。由于质子效应的剂量节约，如果可用，应考虑时RT推荐的儿童低级别瘤变，考虑到他们的倾向，发生在雄辩的地区附近的大脑和预期的长期生存的这些儿童。

　　不能手术的儿童低级别胶质瘤治疗模式

　　在不可切除的低级别胶质瘤儿童中平衡治疗方式仍然是一个重大的临床挑战。与上述儿童患者一样，儿童经常接受多种全身性药物治疗，包括研究性靶向药物，尽管有长期疗效证据，但由于害怕毒性，避免了放疗。此外，存在对标准化疗无反应且我们没有靶向药物的低级别胶质瘤。应权衡放疗的风险和肿瘤进展的风险，并诚实评估我们对额外系统药物的疗效和风险的理解水平。决策应考虑患者的基线功能、年龄、肿瘤大小和位置、临床病程以及预后和/或靶向分子异常的存在。应优先考虑全身用药的放疗方案包括多种全身用药失败的大龄儿童和快速进展的肿瘤威胁功能或生命的患者。此外，在可行的情况下，当外科减瘤或活组织检查可以提供分子诊断、改善症状或提供较终治疗的桥梁时，也可以考虑使用。

　　儿童胶质瘤患者家属如何选择质子放疗中心？

　　1、该中心治疗的历史、采用的技术和设备如何。不同的肿瘤质子放疗需要采用不同的技术，如头颈部肿瘤，较好采用质子中心配备选择机架，采用扫描技术的。一般来讲，新建的质子中心，技术成熟和人员团队的配合需要一定的时间。

　　2、不同质子中心治疗每年治疗的病人数目和中心治疗的疾病种类如何。

　　3、放疗医生和放射物理师（剂量师）放疗经验如何。设备是一方面，人也是关键的因素。

　　4、这个质子中心是单一的质子放疗中心，还是综合性肿瘤医院的一部分？在多学科综合治疗的大背景下，综合性肿瘤医院能对病人提供更优化的治疗组合，凸显出越来越多的优势。

　　5、质子放疗的花费如何，列举各国质子一个疗程的治疗费用供大家参考：日本公立医院314万日元（不到20万人民币）；私立中心450-500万日元（30万人民币左右）；国内36万人民币左右（一疗程治疗费用27.8万+其他各种费用）；美国100万人民币左右（一次照射5千美金左右+其他各种费用）。

　　6、如寻求海外质子放疗，一定注意该中心对海外患者质子放疗后随访的安排和重视程度。

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