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复发性三级胶质瘤的切除和免疫治疗

编辑:INC|发布时间:2020-06-04 15:53|点击次数:
胶质瘤 是源自神经上皮组织的原发性 脑肿瘤 。根据胶质瘤的生物学行为和病理表现,世界卫生组织将胶质瘤分为四个等级。预后最差的胶质瘤中的三级(间变性胶质瘤)。根据胶质瘤与...

  胶质瘤是源自神经上皮组织的原发性脑肿瘤。根据胶质瘤的生物学行为和病理表现,世界卫生组织将胶质瘤分为四个等级。预后最差的胶质瘤中的三级(间变性胶质瘤)。根据胶质瘤与正常神经胶质细胞谱系的形态学相似性,进一步细分了胶质瘤,尽管缺乏证据证明肿瘤是否真的源自这些假定的前体。我们的研究集中于间变性星形细胞瘤(AA)、间变性少突星形细胞瘤(AOA)和间变性少突胶质细胞瘤(AOD)。

胶质瘤

  目前用于这些神经胶质瘤的医学方法依赖于多模式治疗,该多模式治疗包括最安全的手术以获得症状缓解并收集病理诊断所需的脑组织,随后是放射治疗和/或化学治疗以诱导局部控制。频繁复发已证明这一策略本身是不够的,这促使人们制定新的治疗方法来改善这些三级胶质瘤的不良预后。就脑肿瘤而言,每一种策略都必须克服血脑屏障,这使得设计新疗法变得更具挑战性。一旦三级胶质瘤复发,生存期通常很短。一些病人将在接受化疗前接受再次手术。为此,目前最常用的分子是替莫唑胺(TMZ),一种也用于新诊断的ⅳ级/多形性胶质母细胞瘤患者的烷化剂。PCV(丙卡巴嗪、洛莫司汀、长春新碱)化疗或洛莫司汀单药治疗可能是其他选择。缺乏关于复发三级胶质瘤治疗方法的循证指南,报告生存率的研究经常涉及低患者数量。

  刺激患者的免疫系统以帮助根除肿瘤是一种长期以来一直被设想的方法。有几种刺激免疫系统的方法,成熟的自体树突状细胞疫苗就是其中之一。这种治疗方式已经在临床前模型中证明了其安全性和益处和成人和儿童的四级胶质瘤。免疫疗法还成功地应用于除中枢神经系统肿瘤之外的其他肿瘤。这种免疫治疗的原理在于用自体肿瘤裂解物装载患者的树突状细胞在试管内并将这些装载的成熟树突状细胞注射到患者体内。其目的是激活特异性细胞毒性T细胞,使其在肿瘤部位穿过断裂的血脑屏障,从而激发局部和特异性抗肿瘤活性。

  39例复发性三级胶质瘤免疫治疗研究

  一项关于39例复发的III级胶质瘤患者的免疫治疗经验的研究。复发肿瘤切除后,接种自体成熟DC和自体肿瘤裂解液。这种类型的免疫治疗已经成功地应用于IV级胶质瘤,但本报告是第一个专门聚焦于免疫治疗相对大系列的复发III级胶质瘤患者的免疫治疗。治疗耐受性良好,没有重大毒性问题。此外,在41.2、39.6和46.9%的亚组中,两年的无肿瘤状态和总生存率分别代表了AA、AOD和AOA中的7名、5名和3名患者。

  免疫疗法是外科手术的辅助手段

  免疫疗法不是一个独立的程序,而是肿瘤切除术的辅助手段。切除有两个长期目标:它为制备裂解物提供肿瘤组织,并在免疫治疗前减轻肿瘤负担。后一点至关重要,因为我们已经观察到切除的程度对生存率有预后影响,这与我们早期用手术和随后的[免疫疗法治疗的一系列ⅳ级复发胶质瘤患者相一致。

  除了切除范围之外,研究中探索了其他一些与免疫治疗相关的潜在危险因素。与以前的报告相比,没有观察到任何与年龄相关的生存益处。此外,尽管在接种疫苗后24个月观察到了初始三级肿瘤相对于去分化肿瘤的更积极的演变,但在接种后48个月没有观察到。研究最后比较了AA、AOD和AOA的患者的生存数据。据报道,AOD的进化没有AA那么激烈,这一点在这里得到了证实,这是由AOD和机管局之间的医疗历史的明显差异。如果免疫疗法在诱导两种肿瘤亚型的无瘤状态方面具有相同的能力,预计AOD的手术时间会更长,与病史的差异成比例。然而,研究记录了相反的结果。这导致我们假设星形细胞肿瘤对免疫治疗的反应比AOD更强,即使三名AOD患者在30个月时肿瘤已完全切除,其手术切除率仍为100%,比迄今为止发表的任何数据都好。AOA患者的长全氟辛烷磺酸和短全氟辛烷磺酸是一个意想不到的观察结果,但可能因患者人数少而有所偏差。这同样适用于关于风险因素的数据。由于我们的患者群体仍然太小,无法进行多变量分析和定义独立的风险因素,因此应谨慎解释。

  在对免疫治疗作为三级胶质瘤新治疗机会的评估框架中,将研究的数据与TMZ治疗的数据进行了比较。比较的第一个参数是两种治疗的毒性。在免疫治疗期间和之后,没有三级至四级毒性的病例。相反,TMZ诱发了众所周知的三级至四级毒性。虽然这些副作用很少迫使治疗停止,但它们确实有重要影响,不仅对必要的剂量减少,而且最重要的是对患者的生活质量。这使得免疫疗法在生活质量至关重要时成为一种有吸引力的策略。

  如前所述,PCV化疗已应用于复发性三级少突胶质细胞瘤。范登·本特等人[描述的患者组中,全氟辛烷磺酸和全氟辛烷磺酸的中值分别为10个月和20个月。Brandes等人在37名[复发性间变性少突胶质细胞瘤患者中观察到中位全氟辛烷磺酸和全氟辛烷磺酸分别为12.3个月和30.7个月。这些患者的6个月全氟辛烷磺酸、12个月全氟辛烷磺酸、6个月全氟辛烷磺酸和12个月全氟辛烷磺酸分别达到72%、52%、83%和83%。

  免疫疗法或可带来更长的生存期

  关于生存数据,分析显示,与TMZ相比,免疫疗法有更长生存时间的趋势,但这一观察性研究的内在弱点是明显的。我们的病人和参照组的病人数量都很少。此外,虽然没有报告确切的数据,但参考组的大多数患者在复发时可能没有再次手术。当分析复发恶性肿瘤的数据时,患者的病史在事件数量、既往手术操作、放疗和/或化疗方面差异很大。其他不同点包括年龄和疫苗接种细节的广泛差异。尽管如此,尽管早期和晚期患者之间存在一些生存差异,但他们从未达到[的显著水平。此外,我们观察中的一个可能的偏差可能是由于全切除相对于次全切除的生存优势,因为我们看到在实施全切除的患者中生存明显更好。因此,全切除的数量在AA组中更高,这可能会影响并干扰在该组中观察到的更长的操作系统。DC疫苗接种后免疫反应的监测已经由我们和其他团体在以前的出版物中进行了测试。然而,当前可用的技术未能代表在试管内结果和体内临床抗肿瘤反应。因此,我们选择不应用免疫监测来评估DC疫苗接种的效果。尽管有这些缺点,我们的结果主张将免疫疗法作为可再手术、复发的三级胶质瘤的潜在有用方法。

  国际知名儿童神外专家Rutka教授分享:胶质瘤分子靶向治疗前沿

  INC国际神经外科医生集团旗下世界神经外科顾问团(WANG)成员James T.Rutka教授是加拿大神经外科知名医生,曾荣获2016年“加拿大更佳医生”称号。Rutka教授在儿科外科手术、脑瘤分子生物学、癫痫手术和外科手术教育杂志上发表了逾500篇文章。他还与神经外科知名专家合著以及修订教材级别书籍,对神经外科领域的发展做出重大的贡献,且在2013年担任世界神经外科知名杂志《Journal of Neurosurgery》主编,其对神经外科医生的研究具有指导性作用。Rutka教授在该杂志上公布的胶质瘤前沿疗法靶向治疗引发了各方关注。

  聚焦超声(FUS)BBB破坏是一种通过局部、可逆和安全的BBB破坏增强治疗药物进入大脑的新策略。与其他常规BBB干扰方案相比,FUS干扰BBB的一个独特优点是选择性和区域性的通透性增加,从而增强了脑内的局部传递.这项技术需要经颅传送低频超声波,最终导致血脑屏障(Bbb)破裂。通常情况下,压力幅值小于1 mpa的10 ms的超声波曝光通常在频率为1hz的情况下重复20-30 s。通过使用低频率,永久性组织损伤的机会被最小化。这项技术可与磁共振成像结合使用,既可用于靶向目的,也可用于记录局灶性血脑屏障破裂,其表现为区域对比渗出。静脉注射脂质包封的全氟化碳微气泡(直径~1-5μm)的加入进一步降低了BBB中断的频率阈值,从而使用的频率更低、更安全。十年前首次成功地证明了微泡辅助FUS破坏Bbb的可行性。在没有微气泡的情况下,FUS Bbb破坏效应并不明显,因为声功率要低两个数量级。当微气泡穿过毛细血管时,根据超声输入,它们会膨胀和崩塌。假设FUS会引起毛细壁的振荡和微气泡的浓缩,这反过来又会产生机械力,从而导致Bbb的开孔。此外,在没有血管损伤的情况下,微泡会发出与Bbb破裂高度相关的声音信号,这表明声学信号可以作为安全的替代物。对Bbb的FUS破坏的安全性有很好的记录,其整体影响是短暂的和可逆的,没有明显的神经元损伤。

胶质瘤

图:BBB破裂后增强血脑屏障传递的原理图。FUS提供低频超声波,引起微泡的机械振荡,导致内皮细胞(EC)紧密连接中断,导致血脑屏障(BBB)对药物的通透性增强。

  然而,基因治疗在其他类型的癌症,包括黑色素瘤、肝细胞癌和头颈部鳞状细胞癌中显示出显著的抗癌作用,这表明基因治疗在GBM治疗方案中仍有很大的潜力。此外,现在有多种选择,包括更复杂的系统涉及结合自杀基因或溶瘤病毒疗法与免疫或肿瘤抑制基因,选择性复制病毒,和非病毒载体。当病毒基因治疗与其他治疗方式,如先进的放射治疗和分子靶向治疗一起使用时,可能会比单独使用病毒制剂更有效。例如,脑放疗可以破坏血脑屏障,促进病毒的传播。在GBM患者的临床基因治疗研究中,患者安全似乎不是一个重要的问题。虽然还没有开发出理想的载体,但未来的GBM治疗很可能包括多模式治疗,以研究改进的基因治疗与当前放疗和化疗方案之间的协同关系。随着基因治疗领域的发展,基因治疗在GBM治疗中的应用将成为支持手术、放疗、化疗治疗方案的一个越来越有前景的研究领域。

  总的来说,本研究提供的数据增加了对免疫疗法作为恶性胶质瘤患者复发时的治疗的不断增长的经验的认识。虽然大多数研究包括了ⅳ级肿瘤患者,但这项研究总结了我们对复发的AA、AOD和AOA患者进行免疫治疗的结果。治疗是可行的,没有重大毒性。操作系统方面的数据表明,对于复发性三级胶质瘤,尤其是那些可以进行实质性切除的患者,应开始进一步的免疫治疗。

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