低级别胶质瘤严重吗？预后因素有哪些？-INC国际神经外科医生集团

　　低级别胶质瘤严重吗？低级别胶质瘤(LGG)是指被世界卫生组织(世卫组织)分类为I级和II级的肿瘤，包括少突胶质细胞瘤、星形细胞瘤和混合少突星形细胞瘤。

　　低级别胶质瘤严重吗？世卫组织I级LGG是真正的良性肿瘤，可以通过手术切除来治疗。另一方面，世卫组织II级LGG是弥漫性和浸润性脑内病变，很少治愈，它们是缓慢进展的疾病，具有恶性转化的敏感性，几乎总是进展为高级别神经胶质瘤。低级别胶质瘤是儿童最常见的良性脑肿瘤。

　　临床特征

　　低级别胶质瘤患者通常比间变性胶质瘤或胶质母细胞瘤患者年轻。虽然有可能看到新诊断的患者年龄超过60岁，但典型患者的年龄范围几乎从20多岁到40多岁。大多数患者出现癫痫发作，有时是全身性强直阵挛发作，但也有数月或更长时间未被发现的部分性癫痫发作史。癫痫发作在少突胶质细胞组织学中尤为常见，可能是因为少突胶质细胞瘤倾向于侵犯皮质。

　　相对而言，低级别胶质瘤出现固定灶缺陷的情况并不常见，它们倾向于浸润而不是压迫或破坏有功能的脑实质。神经影像学通常对低级别神经胶质瘤的诊断至关重要。超过95%的肿瘤位于幕上。在额叶和颞叶部位严格平均分配，很少有枕叶肿瘤。在CT上，肿瘤通常表现为低密度。大约20%的低级别胶质瘤，特别是少突胶质细胞瘤在CT上有钙化。1/4的低级别胶质瘤在CT上有多处对比增强。

　　这通常是不完整的，而不是环状增强。低级别神经胶质瘤的中心通常在白质中，但是具有少突胶质成分的肿瘤倾向于浸润，有时扩展到皮质。MRI比CT更清楚地显示肿瘤，它通常显示低级别胶质瘤为T1低信号和T2液体衰减反转恢复(FLAIR)高信号；MRI可能比CT对少量增强更敏感。磁敏感加权成像(SWI)序列可以显示钙化或较少见的出血；两者在少突胶质细胞瘤中比星形细胞瘤更常见。正电子发射断层扫描(PET)扫描、扩散和灌注MRI和1H磁共振波谱通常有助于将低级别神经胶质瘤与非肿瘤性病变和高级别神经胶质瘤区分开来，但并不常规进行。

　　2-羟基戊二酸在IDH突变的低级别神经胶质瘤中升高，其磁共振波谱作为一种研究工具已经凸显出来；技术上的改进可能最终允许它用于跟踪低级别神经胶质瘤的生长和对治疗的反应。

　　低级别胶质瘤严重吗？预后因素有哪些？

　　在LGG患者中存在各种各样的结果。患者亚组的平均生存期可短至2年或超过12年。因此，预后因素的知识对于治疗决策和患者教育至关重要。

　　从历史上看，神经肿瘤学家依赖于现成的临床、影像学和神经病理学特征来确定预后。在临床预后因素中，年龄很重要:年轻患者比年长患者表现更好，导致一些研究将年龄超过40岁的患者归类为高风险。

　　孤立性癫痫发作的表现也是有利的，可能是因为前置时间的偏差；相反，固定的神经功能缺损或精神状态变化对预后不利。肿瘤大小也很重要，尽管术前或术后大小是否更重要仍不确定；同样，胼胝体受累也是公认的不利特征。

　　神经病理学评估提供了有价值的预后信息。长期以来，少突胶质细胞瘤的中位生存期几乎是星形细胞瘤的两倍。较新的分子检测允许更精确的预后，这种检测的结合可能在多大程度上降低一些上述临床因素的重要性仍是未知的。

　　预后价值的第一个分子测试是1p/19q共缺失状态，这在一定程度上与经典组织学相关，但避免了解释差异；例如，一项研究发现，共缺失LGG的中位生存期为12年，而非共缺失肿瘤为8年，1p缺失患者总生存期的危险比为0.59，同样支持共缺失肿瘤的良好预后。

　　最近发现的IDH突变存在于大多数LGG中，具有类似的有利预后效果，11年将LGG分为三个分子组(1p/19q共缺失，IDH突变，但1p/19q完整，无突变)产生三条不同的存活曲线，中位存活时间分别约为9、6和2年。额外的分子标记(如TERT突变)肯定会改善未来几年的分子预测。

　　低级别胶质瘤如何治疗？

　　低级别神经胶质瘤(LGG)的治疗取决于其所在的位置，通常采用手术治疗，有时随后是化疗和放疗，当手术不可能时，可以考虑其他选择，包括观察、化疗或放疗。

　　.手术决策

　　在MRI显示符合低级别神经胶质瘤的异常后，问题变成是否进行手术干预，如果是，是否进行活检或进行肿瘤的最大安全切除。当患者出现神经功能缺损或明显的肿块效应时，有必要进行干预。

　　然而，偶然发现病变或癫痫发作得到良好控制的患者会出现不同的问题。目前，没有强制性的证据表明早期干预比观察更能改善结果，当病变增长时进行手术，在某些情况下支持观察和等待的方法。与这一理念相反的是(LGG)持续增长的现实，因此检测到增长只是时间问题。

　　此外，大约50%的间变性神经胶质瘤，即诊断后应立即治疗的肿瘤没有增强，因此在MRI上可能类似于(LGG)。在做出这一决定时，必须考虑患者偏好和预后因素，包括年龄、肿瘤大小和位置。如果选择观察，应通过与初始异常扫描相比的系列成像仔细跟踪患者，以确保不会遗漏可能妨碍有效干预(如减瘤术)的肿瘤大小的较大变化。一旦患者和神经外科医生决定进行最终诊断，下一个问题是是否切除或活检肿瘤。

　　第一层，缺乏证据，而且可能永远得不到。在挪威进行的一项基于人群的回顾性平行队列研究比较了接受最大安全切除的患者和接受活检并随后进行观察的患者，直到两组的进展都表明第一组的总生存率有所提高。

　　一个包含216名LGG患者的大样本研究发现，切除范围与总生存率显著相关，切除范围大于90%的患者5年总生存率为97%，而切除范围小于90%的患者仅为76%。此外，一项对来自约翰霍普金斯大学的170名患者的研究报告称，总全切除的5年总生存率为95%，而次全切除的5年总生存率为70%。不可否认，在患者接受积极切除还是有限切除或活检方面，无疑存在偏见。

　　一些研究表明，尽管单变量分析显示广泛的手术可以提高总生存率，但当数据被其他预后因素控制后，这一发现就失去了意义。诚然，减瘤术的优点是提高了诊断的准确性:穿刺活检有很高的误诊率，因为它们可能对具有间变性胶质瘤病灶的异质性肿瘤取样不足。

　　由于这些原因，大多数权威倾向于最大限度的安全切除，并理解涉及皮质脊髓通路、言语区和其他功能区的肿瘤可能不适合积极的手术。功能性磁共振成像(fMRI)、术中绘图、清醒开颅术和术中磁共振成像是帮助外科医生寻求最大安全切除的技术。

　　放疗和化疗的作用

　　(LGG)的最佳管理仍然是神经肿瘤学中最有争议的领域之一，关于放疗和化疗的时间和顺序的问题基本上没有解决。一个问题是，已经进行了良好切除的患者是否可以在没有额外治疗的情况下进行观察。

　　一项前瞻性研究观察了年龄小于40岁的LGG患者，发现50%以上的患者在手术后5年内复发。

　　因此，虽然初始观察是低风险患者的合理术后选择，但它们需要长期监测成像，并且后续扫描应与早期术后磁共振成像进行比较，而不是最近的扫描，以便可以准确检测肿瘤进展。在高危患者积极减瘤后，有时会选择观察，但早期复发的可能性相应增加。一旦决定进行治疗，选项包括分次放疗、化疗或两种疗法的组合。最初的治疗方法是分次体外放射治疗。

　　随着剂量从45戈瑞到64戈瑞，每天1.8戈瑞到2戈瑞，达到相似的肿瘤控制，在5到6周内对肿瘤和边缘的50戈瑞到54戈瑞的剂量已经成为标准。近30%的患者经历了显著的肿瘤缩小。

　　很难量化辐射的生存效益，因为禁止辐射的研究是不道德的。一项3期欧洲研究随机将(LGG)患者分为早期放疗组和观察组，放疗允许肿瘤进展。

　　早期放疗使无进展生存期延长了2年，但两组间总生存期相同。这项研究可以被解释为支持早期治疗或观察，这取决于个人的观点。放射治疗后很难确定肿瘤活性，因为治疗本身通常会产生延迟的白质变化，这可能类似于进行性肿瘤。

　　放射治疗几乎总是会产生一些短期疲劳，对认知功能的研究通常显示至少记忆力会暂时下降。由于患有低级别神经胶质瘤的患者在诊断后的数年中经历了缓慢的表现状态下降，这在很大程度上被归咎于放射治疗。

　　最近的研究表明，在放疗后的最初几年，大多数认知能力下降与肿瘤本身或伴随的药物治疗(如抗惊厥药)有关。然而，随着随访时间的延长，很明显，即使是现代放射技术和剂量也与(LGGs)长期存活者的可测量认知下降有关。

　　20世纪90年代，人们认识到间变性少突胶质细胞瘤对化学药物敏感，同时希望延缓放射治疗的认知风险，这引发了人们对探索将化学疗法作为初始抗肿瘤疗法的兴趣(LGGs)。

　　对用于间变性少突胶质细胞瘤的普鲁卡因、CCNU(洛莫司汀)和长春新碱(PCV)的组合进行了研究；随着替莫唑胺的出现及其副作用的改善，注意力转移到了这种药物上。小型2期化疗研究表明，肿瘤缓解率接近放疗，肿瘤稳定期为3至5年。

　　这些令人鼓舞的结果导致了一项大型3期试验(欧洲癌症研究和治疗组织[EORTC]22033-26033)，该试验将高危LGG患者(年龄大于40岁、有症状或观察到肿瘤生长)随机分配到替莫唑胺治疗组或标准放射治疗组。

　　2016年公布了中位随访时间为4年的初步结果。35对于共删除(LGGs)，替莫唑胺和放疗的中位无进展生存期相似(55.0对61.6个月)。另一方面，对于IDH突变的非共缺失肿瘤，替莫唑胺的无进展生存期明显较低(36.0对55.4个月=0.004)，这表明这种方法在这种肿瘤情况下是不合理的。

　　鉴于低级别神经胶质瘤的最终致命结果以及在高级别神经胶质瘤中结合放疗和化疗的相对成功，因此正在研究针对低级别神经胶质瘤的联合化疗和放疗方法就不足为奇了。一项相对较大的单组2期研究(放射治疗肿瘤学小组[RTOG]0424)的初步结果表明，与仅接受放射治疗的历史对照组相比，放射治疗联合替莫唑胺治疗可提高生存率，一项随机分配LGG高危患者接受放射治疗或不接受替莫唑胺治疗的3期试验(东部合作肿瘤学小组[ECOG]E3F05)已经启动。

　　最近更新的结果纳入了对一项旧的低级别神经胶质瘤试验的长期随访，表明单独的放射治疗不足以治疗低级别神经胶质瘤。1998年，启动了一项3期试验，该试验将LGGs患者随机分配到有或无后续PCV的放疗组。尽管无进展生存期有所改善，但2012年最初发表的试验结果并未显示增加化疗的总体生存期优势。

　　总生存曲线的尾部是分叉的。通过6年的额外随访，发现PCV组的总体生存率(13.3年对7.8年)有统计学意义。不幸的是，不充分的肿瘤组织排除了通过IDH和1p/19q状态分解这些结果；在间变性神经胶质瘤中的类似研究表明，辅助PCV的大部分益处是在共缺失肿瘤中。尽管如此，对于需要放疗的LGGs患者，应强烈考虑联合化疗和放疗。

　　替莫唑胺，一种耐受性更好的口服药物，是否可以替代三种药物的PCV组合仍然未知，可能需要前瞻性随机试验来解决；正在进行的替莫唑胺辅助放疗与PCV化疗辅助放疗在间变性胶质瘤或LGG患者中的比较试验(NCT00887146)比较了替莫唑胺和PCV在共缺失间变性胶质瘤中的作用，最近该试验被修改为包括共缺失低级别胶质瘤，可能有助于解决这一问题。一个重要的未解决的问题是，从认知和生活质量的角度来看，在总生存期和生存质量方面，在进展期使用联合化疗和放疗后，单独使用化疗推迟放疗的初始方法与联合化疗和放疗的初始方法相比如何。

　　烷化剂化疗的早期使用可能会降低肿瘤进展时放疗加化疗的有效性，或导致肿瘤中其他有害突变的发展。如何治疗患有IDH野生型II级神经胶质瘤的异质性患者群还不确定；包括大多数老年患者在内的许多患者的临床病程与胶质母细胞瘤一致，因此应该接受治疗。不管最初的治疗，LGG最终恢复生长。然后，大多数会出现不断增强，如果再次手术，会被发现已经转化为更高级别的神经胶质瘤。

　　虽然这种现象通常被称为恶性转化，但该术语忽略了LGG本身是低度恶性肿瘤的事实。在进展中，首先接受放疗的患者是化疗的候选人，反之亦然。

　　接受替莫唑胺治疗后病情进展的患者可单独接受亚硝基脲治疗或作为PCV的一部分，而接受亚硝基脲治疗后病情进展的患者一般会继续接受替莫唑胺治疗。在2016年的一项随机2期试验中，对胶质母细胞瘤的活性剂贝伐单抗进行了复发/进展性LGG的研究；在替莫唑胺中加入贝伐单抗似乎并没有对对比增强的复发性肿瘤产生益处，这可能并不令人惊讶，因为LGG不是血管内皮生长因子(VEGF)驱动的肿瘤。LGG最终是致命的，尽管针对突变IDH蛋白的临床试验正在进行中。

　　结论

　　低级别胶质瘤严重吗？诊断、治疗和分子领域的创新相互交织，帮助我们更有效地理解和治疗低级别胶质瘤。来自遗传分析和临床特征的预后因素允许我们将患者分为适当的治疗组，以最大限度地提高治疗效果。立体定向活检为临床医生提供了有关病理分级的信息，用于对患者进行预后判断并建议更有效的治疗方案。此外，大型回顾性多机构研究表明，最大限度地扩大切除范围可以延迟复发和改善转化时间。然而，这种方法必须与保留神经功能相平衡，通过术中绘图可以更好地保留神经功能。

　　证据还表明，化疗联合放疗可以延长无进展生存期和总生存期。在提供准确的预后和指定治疗方案方面，许多挑战已经被克服，但我们的发现是有限的，因为低级别胶质瘤(LGG)不是同质的，微小的基因变化可以显著影响结果。

　　根据新的预后因素对患者进行分类的未来临床试验可能有助于增加具有更好结果的患者特异性治疗计划。